חֲדָשׁוֹת

נתרן, אשלגן, סידן, ביקרבונט ואיזון נוזלים בדם הם הבסיס לשמירה על תפקודים פיזיולוגיים בגוף. קיים מחסור במחקר על הפרעת יוני מגנזיום. כבר בשנות ה-80, מגנזיום נודע כ"אלקטרוליט נשכח". עם גילוי תעלות וטרנספורטים ספציפיים למגנזיום, כמו גם ההבנה של הרגולציה הפיזיולוגית וההורמונלית של הומאוסטזיס של מגנזיום, הבנתם של אנשים את תפקיד המגנזיום ברפואה הקלינית מעמיקה בהתמדה.

מגנזיום חיוני לתפקוד התא ולבריאותו. מגנזיום קיים בדרך כלל בצורת Mg2+, והוא קיים בכל התאים של כל האורגניזמים, מצמחים ועד יונקים גבוהים. מגנזיום הוא יסוד חיוני לבריאות ולחיים, שכן הוא קו-גורם חשוב של מקור האנרגיה התאית ATP. מגנזיום משתתף בעיקר בתהליכים פיזיולוגיים עיקריים של תאים על ידי קשירה לנוקלאוטידים וויסות פעילות אנזימים. כל תגובות ה-ATPase דורשות Mg2+-ATP, כולל תגובות הקשורות לתפקודי RNA ו-DNA. מגנזיום הוא קו-גורם של מאות תגובות אנזימטיות בתאים. בנוסף, מגנזיום מווסת גם את חילוף החומרים של גלוקוז, שומנים וחלבונים. מגנזיום מעורב בוויסות תפקוד עצבי-שרירי, ויסות קצב הלב, טונוס כלי הדם, הפרשת הורמונים ושחרור N-methyl-D-aspartate (NMDA) במערכת העצבים המרכזית. מגנזיום הוא השליח השני המעורב באיתות תוך תאי ומווסת של גנים של קצב צירקדי השולטים בקצב הצירקדי של מערכות ביולוגיות.

בגוף האדם ישנם כ-25 גרם של מגנזיום, המאוחסנים בעיקר בעצמות וברקמות רכות. מגנזיום הוא יון תוך תאי חשוב והקטיון התוך תאי השני בגודלו אחרי אשלגן. בתאים, 90% עד 95% מהמגנזיום נקשר לליגנדים כמו ATP, ADP, ציטראט, חלבונים וחומצות גרעין, בעוד שרק 1% עד 5% מהמגנזיום התוך תאי קיים בצורה חופשית. ריכוז המגנזיום החופשי התוך תאי הוא 1.2-2.9 מ"ג/ד"ל (0.5-1.2 מילימול/ליטר), בדומה לריכוז החוץ תאי. בפלזמה, 30% מהמגנזיום במחזור הדם נקשר לחלבונים בעיקר באמצעות חומצות שומן חופשיות. לחולים עם רמות גבוהות של חומצות שומן חופשיות לטווח ארוך יש בדרך כלל ריכוזי מגנזיום נמוכים יותר בדם, שהם ביחס הפוך לסיכון למחלות לב וכלי דם ומטבוליות. שינויים בחומצות שומן חופשיות, כמו גם רמות של EGF, אינסולין ואלדוסטרון, יכולים להשפיע על רמות המגנזיום בדם.

ישנם שלושה איברים עיקריים המווסתים את ספיגת המגנזיום מהתזונה: המעי (המווסת את ספיגת המגנזיום מהתזונה), עצמות (המאחסנות מגנזיום בצורת הידרוקסיאפטיט) וכליות (המווסתות את הפרשת המגנזיום בשתן). מערכות אלו משולבות ומתואמות מאוד, ויחד יוצרות את ציר הכליות של עצם המעי, האחראי על ספיגה, חילוף והפרשה של מגנזיום. חוסר איזון במטבוליזם של מגנזיום עלול להוביל לתוצאות פתולוגיות ופיזיולוגיות.

מזונות עשירים במגנזיום כוללים דגנים, שעועית, אגוזים וירקות ירוקים (מגנזיום הוא המרכיב המרכזי בכלורופיל). כ-30% עד 40% מצריכת המגנזיום בתזונה נספגת על ידי המעי. רוב הספיגה מתרחשת במעי הדק באמצעות הובלה בין-תאית, תהליך פסיבי הכולל צמתים הדוקים בין תאים. המעי הגס יכול לווסת היטב את ספיגת המגנזיום באמצעות TRPM6 ו-TRPM7 בין-תאיים. השבתת הגן TRPM7 במעי יכולה להוביל לחסרים חמורים במגנזיום, אבץ וסידן, דבר שפוגע בגדילה מוקדמת ובהישרדות לאחר הלידה. ספיגת המגנזיום מושפעת מגורמים שונים, כולל צריכת מגנזיום, ערך ה-pH במעיים, הורמונים (כגון אסטרוגן, אינסולין, EGF, FGF23 והורמון פאראתירואיד [PTH]) ומיקרוביוטה במעיים.
בכליות, צינוריות הכליה סופגות מגנזיום מחדש דרך מסלולים חוץ-תאיים ותאיים כאחד. שלא כמו רוב היונים כמו נתרן וסידן, רק כמות קטנה (20%) של מגנזיום נספגת מחדש בצינורות הפרוקסימליות, בעוד שרוב המגנזיום (70%) נספג מחדש בלולאת היינץ. בצינורות הפרוקסימליות ובענפים הגסים של לולאת היינץ, ספיגת המגנזיום מונעת בעיקר על ידי גרדיאנטים של ריכוזים ופוטנציאל ממברנה. קלאודין 16 וקלאודין 19 יוצרים תעלות מגנזיום בענפים העבים של לולאת היינץ, בעוד שקלאודין 10b מסייע ביצירת מתח תוך-תאי חיובי על פני תאי האפיתל, ומניע את ספיגת יוני המגנזיום. בצינורות הדיסטליים, מגנזיום מווסת במדויק את הספיגה התוך-תאית (5%~10%) דרך TRPM6 ו-TRPM7 בקצה התא, ובכך קובע את הפרשת המגנזיום הסופית בשתן.
מגנזיום הוא מרכיב חשוב בעצמות, ו-60% מהמגנזיום בגוף האדם מאוחסן בעצמות. המגנזיום הניתן להחלפה בעצמות מספק עתודות דינמיות לשמירה על ריכוזים פיזיולוגיים בפלזמה. מגנזיום מקדם היווצרות עצם על ידי השפעה על פעילות האוסטאובלסטים והאוסטאוקלסטים. הגברת צריכת המגנזיום יכולה להגדיל את תכולת המינרלים בעצם, ובכך להפחית את הסיכון לשברים ואוסטאופורוזיס במהלך ההזדקנות. למגנזיום תפקיד כפול בתיקון עצם. במהלך השלב האקוטי של דלקת, מגנזיום יכול לקדם את הביטוי של TRPM7 במקרופאגים, ייצור ציטוקינים תלויי מגנזיום, ולקדם את המיקרו-סביבה החיסונית של היווצרות עצם. במהלך שלב הריפוי המאוחר של ריפוי העצם, מגנזיום יכול להשפיע על אוסטאוגנזה ולעכב משקעי הידרוקסיאפטיט. TRPM7 ומגנזיום משתתפים גם בתהליך הסתיידות כלי הדם על ידי השפעה על המעבר של תאי שריר חלק בכלי הדם לפנוטיפ אוסטאוגני.

ריכוז המגנזיום התקין בסרום אצל מבוגרים הוא 1.7~2.4 מ"ג/ד"ל (0.7~1.0 מילימול/ליטר). היפומגנזמיה מתייחסת לריכוז מגנזיום בסרום מתחת ל-1.7 מ"ג/ד"ל. לרוב החולים עם היפומגנזמיה גבולית אין תסמינים ברורים. עקב האפשרות של מחסור פוטנציאלי במגנזיום לטווח ארוך בחולים עם רמות מגנזיום בסרום גבוהות מ-1.5 מ"ג/ד"ל (0.6 מילימול/ליטר), יש המציעים להעלות את הסף התחתון להיפומגנזמיה. עם זאת, רמה זו עדיין שנויה במחלוקת ודורשת אימות קליני נוסף. 3%~10% מהאוכלוסייה הכללית סובלים מהיפומגנזמיה, בעוד ששיעור ההיארעות של חולי סוכרת מסוג 2 (10%~30%) וחולים מאושפזים (10%~60%) גבוה יותר, במיוחד בחולי טיפול נמרץ, ששיעור ההיארעות שלהם עולה על 65%. מחקרי עוקבה מרובים הראו כי היפומגנזמיה קשורה לסיכון מוגבר לתמותה מכל הסיבות ולתמותה הקשורה למחלות לב וכלי דם.

הביטויים הקליניים של היפומגנזמיה כוללים תסמינים לא ספציפיים כגון נמנום, התכווצויות שרירים או חולשת שרירים הנגרמת מצריכה לא מספקת של מזון, אובדן מוגבר במערכת העיכול, ספיגה חוזרת מופחתת בכליות או פיזור מחדש של מגנזיום מבחוץ לתאים (איור 3B). היפומגנזמיה קיימת בדרך כלל במקביל להפרעות אלקטרוליטים אחרות, כולל היפוקלצמיה, היפוקלמיה ואקלוזיס מטבולית. לכן, היפומגנזמיה עלולה להתעלם, במיוחד ברוב המסגרות הקליניות שבהן רמות המגנזיום בדם אינן נמדדות באופן שגרתי. רק בהיפומגנזמיה חמורה (מגנזיום בסרום <1.2 מ"ג/ד"ל [0.5 מילימול/ליטר]), מתבררים תסמינים כגון עירור עצבי-שרירי לא תקין (התכווצויות שורש כף היד בקרסול, אפילפסיה ורעידות), הפרעות קרדיווסקולריות (הפרעות קצב והתכווצות כלי דם) והפרעות מטבוליות (עמידות לאינסולין והסתיידות סחוס). היפומגנזמיה קשורה לעלייה בשיעורי אשפוז ותמותה, במיוחד כאשר היא מלווה בהיפוקלמיה, דבר המדגיש את החשיבות הקלינית של מגנזיום.
תכולת המגנזיום בדם מהווה פחות מ-1%, כך שתכולת המגנזיום בדם אינה יכולה לשקף באופן מהימן את תכולת המגנזיום הכוללת ברקמה. מחקרים הראו שגם אם ריכוז המגנזיום בסרום תקין, תכולת המגנזיום התוך-תאית עלולה להיות מדולדלת. לכן, התחשבות רק בתכולת המגנזיום בדם מבלי להתחשב בצריכת מגנזיום מהתזונה ובאובדן שתן, עלולה לזלזל בחסר הקליני של מגנזיום.

חולים עם היפומגנזמיה חווים לעיתים קרובות היפוקלמיה. היפוקלמיה עיקשת קשורה בדרך כלל לחוסר מגנזיום, וניתן לתקן אותה ביעילות רק לאחר שרמות המגנזיום חוזרות לנורמה. מחסור במגנזיום יכול לקדם הפרשת אשלגן מצינורות האיסוף, מה שמחריף עוד יותר את אובדן האשלגן. ירידה ברמות המגנזיום התוך תאיות מעכבת את פעילות Na+-K+-ATPase ומגבירה את פתיחת תעלות אשלגן מדולרי חוץ-כליתי (ROMK), מה שמוביל לאובדן אשלגן רב יותר מהכליות. האינטראקציה בין מגנזיום לאשלגן כרוכה גם בהפעלת נשא נתרן כלורי (NCC), ובכך מקדמת ספיגה חוזרת של נתרן. מחסור במגנזיום מפחית את שפע ה-NCC באמצעות ליגאז חלבון יוביקוויטין E3 הנקרא NEDD4-2, אשר מוריד את התפתחות תאי העצב הקודמים ומונע הפעלת NCC באמצעות היפוקלמיה. ויסות מופחת מתמשך של NCC יכול לשפר את הובלת ה-Na+ הדיסטלית בהיפומגנזמיה, מה שמוביל להפרשת אשלגן מוגברת בשתן ולהיפוקלמיה.

היפוקלצמיה שכיחה גם אצל חולים עם היפומגנזמיה. מחסור במגנזיום יכול לעכב את שחרור הורמון הפאראתירואיד (PTH) ולהפחית את רגישות הכליות ל-PTH. ירידה ברמות ה-PTH יכולה להפחית את ספיגת הסידן מחדש בכליות, להגביר את הפרשת הסידן בשתן, ובסופו של דבר להוביל להיפוקלצמיה. עקב היפוקלצמיה הנגרמת מהיפומגנזמיה, היפופאראתירואידיזם קשה לעיתים קרובות לתיקון אלא אם כן רמות המגנזיום בדם חוזרות לנורמה.

מדידת מגנזיום כולל בסרום היא השיטה הסטנדרטית לקביעת תכולת מגנזיום בפרקטיקה הקלינית. היא יכולה להעריך במהירות שינויים לטווח קצר בתכולת המגנזיום, אך עלולה לזלזל בתכולת המגנזיום הכוללת בגוף. גורמים אנדוגניים (כגון היפואלבומינמיה) וגורמים חיצוניים (כגון המוליזה של הדגימה ונוגדי קרישה, כגון EDTA) עשויים להשפיע על ערך המדידה של מגנזיום, ויש לקחת בחשבון גורמים אלה בעת פירוש תוצאות בדיקות דם. ניתן גם למדוד מגנזיום מיונן בסרום, אך המעשיות הקלינית שלה עדיין אינה ברורה.
באבחון היפומגנזמיה, בדרך כלל ניתן לקבוע את הסיבה על סמך ההיסטוריה הרפואית של המטופל. עם זאת, אם אין סיבה ברורה, יש להשתמש בשיטות אבחון ספציפיות כדי להבחין האם אובדן מגנזיום נגרם על ידי הכליה או מערכת העיכול, כגון הפרשת מגנזיום של 24 שעות, מקטע הפרשת מגנזיום ומבחן עומס מגנזיום.

תוספי מגנזיום הם הבסיס לטיפול בהיפומגנזמיה. עם זאת, נכון לעכשיו, אין הנחיות טיפול ברורות להיפומגנזמיה; לכן, שיטת הטיפול תלויה בעיקר בחומרת התסמינים הקליניים. ניתן לטפל בהיפומגנזמיה קלה באמצעות תוספי מזון דרך הפה. קיימים תכשירי מגנזיום רבים בשוק, לכל אחד שיעורי ספיגה שונים. מלחים אורגניים (כגון מגנזיום ציטרט, מגנזיום אספרטט, מגנזיום גליצין, מגנזיום גלוקונאט ומגנזיום לקטט) נספגים ביתר קלות על ידי גוף האדם מאשר מלחים אנאורגניים (כגון מגנזיום כלוריד, מגנזיום פחמתי ומגנזיום אוקסיד). תופעת הלוואי הנפוצה של תוספי מגנזיום דרך הפה היא שלשולים, מה שמציב אתגר לתוספי מגנזיום דרך הפה.
במקרים עמידים לטיפול, ייתכן שיהיה צורך בטיפול תרופתי אדג'ובנטי. עבור חולים עם תפקוד כליות תקין, עיכוב תעלות נתרן אפיתליות באמצעות אמינופנידאט או טריאמינופנידאט יכול להעלות את רמות המגנזיום בסרום. אסטרטגיות אפשריות נוספות כוללות שימוש במעכבי SGLT2 להגברת רמות המגנזיום בסרום, במיוחד בחולים עם סוכרת. המנגנונים העומדים מאחורי השפעות אלו עדיין אינם ברורים, אך הם עשויים להיות קשורים לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי ולעלייה בספיגה חוזרת של הצינורות הכלייתיים. עבור חולים עם היפומגנזמיה שאינם יעילים בטיפול תוספי מגנזיום דרך הפה, כגון אלו עם תסמונת המעי הקצר, התקפי ידיים ורגליים או אפילפסיה, כמו גם אלו עם חוסר יציבות המודינמית הנגרמת על ידי הפרעות קצב, היפוקלמיה והיפוקלצמיה, יש להשתמש בטיפול תוך ורידי. ניתן לשפר את ההיפומגנזמיה הנגרמת על ידי PPI על ידי מתן פומי של אינולין, והמנגנון שלו עשוי להיות קשור לשינויים במיקרוביוטה של ​​המעי.

מגנזיום הוא אלקטרוליט חשוב אך לעתים קרובות מתעלמים ממנו באבחון קליני ובטיפול. הוא נבדק לעיתים רחוקות כאלקטרוליט קונבנציונלי. היפומגנזמיה בדרך כלל אינה מלווה בתסמינים. למרות שהמנגנון המדויק של ויסות מאזן המגנזיום בגוף עדיין אינו ברור, חלה התקדמות בחקר המנגנון שבו הכליות מעבדות מגנזיום. תרופות רבות עלולות לגרום להיפומגנזמיה. היפומגנזמיה שכיחה בקרב חולים מאושפזים ומהווה גורם סיכון לאשפוז ממושך ביחידה לטיפול נמרץ. יש לתקן היפומגנזמיה בצורה של תכשירי מלח אורגניים. למרות שעדיין ישנן תעלומות רבות לפתרון לגבי תפקיד המגנזיום בבריאות ובמחלות, חלה התקדמות רבה בתחום זה, ורופאים קליניים צריכים לשים לב יותר לחשיבותו של המגנזיום ברפואה הקלינית.