חֲדָשׁוֹת

במחקר האונקולוגי, מדדי תוצאה מורכבים, כגון הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) והישרדות ללא מחלה (DFS), מחליפים יותר ויותר את נקודות הסיום המסורתיות של הישרדות כוללת (OS) והפכו לבסיס ניסויים מרכזי לאישור תרופות על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) וסוכנות התרופות האירופית (EMA). מדדים אלה משפרים את יעילות הניסויים הקליניים ומפחיתים עלויות על ידי שילוב אירועים מרובים (למשל, צמיחת גידול, מחלה חדשה, מוות וכו') לנקודת סיום אחת של זמן לאירוע, אך הם גם יוצרים בעיות.

שינויים בנקודות הסיום של ניסויים קליניים אנטי-גידוליים

בשנות ה-70, ה-FDA השתמש בשיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) בעת אישור תרופות לסרטן. רק בשנות ה-80 הוועדה המייעצת לתרופות אונקולוגיות (ODAC) וה-FDA הכירו בכך ששיפורים בהישרדות, באיכות החיים, בתפקוד הפיזי ובתסמינים הקשורים לגידול אינם עולים בקנה אחד עם המתאמים של ORR. בניסויים קליניים אונקולוגיים, OS הוא נקודת סיום קלינית טובה יותר למדידת תועלת קלינית ישירה. אף על פי כן, ORR נותר נקודת סיום קלינית חלופית נפוצה כאשר שוקלים אישור מואץ של תרופות לסרטן. בניסויים חד-זרועיים בחולים עם גידולים עמידים, ORR נחשב גם באופן ספציפי כיעד הסיום הקליני העיקרי.

בין השנים 1990 ו-1999, 30% מניסויי התרופות לסרטן שאושרו על ידי ה-FDA השתמשו ב-OS כנקודת הסיום הקלינית העיקרית. ככל שטיפולים ממוקדים התפתחו, גם נקודות הסיום הקליניות העיקריות ששימשו להערכת תרופות נוגדות סרטן השתנו. בין השנים 2006 ו-2011, מספר זה ירד ל-14.5%. ככל שמספר הניסויים הקליניים עם OS כנקודת הסיום העיקרית ירד, השימוש בנקודות סיום מורכבות כגון PFS ו-DFS הפך שכיח יותר. מגבלות מימון וזמן מניעים שינוי זה, מכיוון ש-OS דורש ניסויים ארוכים יותר ויותר חולים מאשר PFS ו-DFS. בין השנים 2010 ו-2020, 42% מהניסויים האקראיים והמבוקרים (RCTS) באונקולוגיה השתמשו ב-PFS כנקודת הסיום העיקרית שלהם. 67% מהתרופות נוגדות הגידול שאושרו על ידי ה-FDA בין השנים 2008 ו-2012 התבססו על נקודות סיום חלופיות, 31% מהן התבססו על PFS או DFS. ה-FDA מכיר כעת ביתרונות הקליניים של DFS ו-PFS ומאפשר להשתמש בהם כנקודות סיום עיקריות בניסויים המבקשים אישור רגולטורי. ה-FDA הודיע ​​גם כי ניתן להשתמש ב-PFS ובנקודות סיום חלופיות אחרות כדי להאיץ את אישור התרופות למחלות קשות או מסכנות חיים.

נקודות הסיום יתפתחו לא רק ככל שפותחו טיפולים חדשים, אלא גם ככל ששיטות ההדמיה והבדיקות המעבדתיות ישתפרו. עדות לכך היא החלפת הקריטריונים של ארגון הבריאות העולמי (WHO) בקריטריונים של RECIST להערכת יעילות בגידולים מוצקים (RECIST). ככל שרופאים ילמדו יותר על גידולים, מטופלים שנחשבו בעבר יציבים עשויים להתגלות כבעלי מיקרוגרורות בעתיד. בעתיד, ייתכן שחלק מנקודות הסיום לא יוחלו עוד, וייתכן שיצוצו נקודות סיום חדשות כדי להאיץ את אישור התרופות בבטחה. עליית האימונותרפיה, למשל, הובילה לפיתוח הנחיות הערכה חדשות כגון irRECIST ו-iRECIST.

סקירה כללית של נקודות קצה מורכבות

נקודות קצה מורכבות נמצאות בשימוש נרחב במחקרים קליניים, במיוחד באונקולוגיה ובקרדיולוגיה. נקודות קצה מורכבות משפרות את העוצמה הסטטיסטית על ידי הגדלת מספר האירועים, צמצום גודל המדגם הנדרש, זמן המעקב והמימון.
נקודת הסיום המשולבת הנפוצה ביותר בקרדיולוגיה היא אירועים קרדיווסקולריים שליליים משמעותיים (MACE). באונקולוגיה, PFS ו-DFS משמשים לעתים קרובות כמדדים מדד להישרדות כוללת (OS). PFS מוגדר כזמן מההקצאה האקראית ועד להתקדמות המחלה או מוות. התקדמות גידול מוצק מוגדרת בדרך כלל לפי הנחיות RECIST 1.1, כולל נוכחות של נגעים חדשים והגדלת נגעי המטרה. הישרדות ללא אירועים (EFS), DFS והישרדות ללא הישנות (RFS) הן גם נקודות סיום מורכבות נפוצות. EFS משמש בניסויים של טיפול ניאו-אדג'ובנטי, ו-DFS משמש במחקרים קליניים של טיפול אדג'ובנטי.

השפעות שונות בטיפולים שונים על נקודות סיום מורכבות

דיווח על תוצאות מורכבות בלבד יכול גם להוביל להנחה שהשפעת הטיפול חלה על כל אירוע מרכיב, דבר שאינו בהכרח נכון. הנחה מרכזית בשימוש בנקודות סיום מורכבות היא שהטיפול ישנה את המרכיבים באופן דומה. עם זאת, השפעות הטיפול האנטי-גידולי על משתנים כגון צמיחת הגידול הראשוני, גרורות ותמותה הולכות לעיתים בכיוון ההפוך. לדוגמה, תרופה רעילה ביותר עשויה להפחית את התפשטות הגידול אך להגביר את התמותה. זה היה המקרה בניסוי BELLINI של חולים עם מיאלומה נפוצה חוזרת/עקשנית, שם הישרדות ללא התקדמות (PFS) השתפרה אך מערכת ההישרדות הכללית הייתה נמוכה יותר עקב שיעורי זיהום גבוהים יותר הקשורים לטיפול.

בנוסף, ישנם נתונים פרה-קליניים המצביעים על כך ששימוש בכימותרפיה כדי להקטין את הגידול הראשוני מאיץ את התפשטות הגידול הרחוק במקרים מסוימים, משום שכימותרפיה בוחרת תאי גזע בעלי סיכוי גבוה יותר לעורר גרורות. סביר להניח שהשערת הכיווניות לא תתקיים כאשר יש מספר רב של אירועים בנקודת הסיום המורכבת, כפי שקורה בהגדרות מסוימות של PFS, EFS ו-DFS. לדוגמה, ניסויים בהשתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים משתמשים לעתים קרובות בנקודת סיום מורכבת הכוללת מוות, הישנות סרטן ומחלת שתל נגד מארח (GVHD), המכונה RFS חופשי מ-GVHD (GRFS). טיפולים המפחיתים את שכיחות GVHD עשויים להגביר את שיעור הישנות הסרטן, ולהיפך. במקרה זה, יש לנתח בנפרד את שיעורי GVHD והישנות כדי למדוד במדויק את יחס הסיכון-תועלת של הטיפול.

דיווח שגרתי על שיעורי אירועים שונים עבור תוצאות מורכבות מבטיח שהשפעות הטיפול על כל רכיב יהיו באותו כיוון; כל "הטרוגניות איכותנית" (כלומר, הבדלים בכיווניות) מובילה לשימוש לא יעיל בנקודות סיום מורכבות.

ה-EMA ממליץ על "ניתוח אינדיבידואלי של סוגי אירועים בודדים באמצעות טבלאות סיכום תיאוריות, ובמידת הצורך, ניתוח סיכונים תחרותי כדי לבחון את השפעת הטיפול על כל אירוע". עם זאת, עקב חוסר כוח סטטיסטי של מחקרים רבים, לא ניתן היה לזהות הבדלים משמעותיים באירועים המרכיבים את התוצאות המשולבות.

חוסר שקיפות בדיווח על אירועי נקודות קצה מורכבות

בניסויים קרדיולוגיים, מקובל לספק את שכיחות כל אירוע מרכיב (כגון שבץ מוחי, אוטם שריר הלב, אשפוז ומוות) יחד עם נקודת הסיום המשולבת של MACE. עם זאת, עבור הישרדות ללא התקדמות (PFS) ונקודות סיום מורכבות אחרות בניסויים קליניים אונקולוגיים, קריטריון זה אינו חל. ניתוח של 10 מחקרים אחרונים שפורסמו בחמישה כתבי עת אונקולוגיים מובילים שהשתמשו בהישרדות ללא התקדמות כנקודת סיום מצא שרק שלושה (6%) דיווחו על מקרי מוות ואירועים של התקדמות המחלה; רק מחקר אחד הבחין בין התקדמות מקומית לבין גרורות מרוחקות. בנוסף, מחקר אחד הבחין בין התקדמות מקומית ומרחוק, אך לא סיפק את מספר מקרי המוות לפני התקדמות המחלה.

הסיבות להבדלים בתקני הדיווח עבור נקודות הקצה המורכבות בקרדיולוגיה ובאונקולוגיה אינן ברורות. אפשרות אחת היא שנקודות קצה מורכבות כמו PFS ו-DFS הן אינדיקטורים ליעילות. MACE מקורו בתוצאי בטיחות והיה בשימוש לראשונה בחקר הסיבוכים של התערבות כלילית מלעורית. לסוכנויות רגולטוריות יש סטנדרטים גבוהים לדיווח על תוצאות בטיחות, ולכן יש צורך בתיעוד מפורט של תופעות לוואי בניסויים קליניים. כאשר MACE היה בשימוש נרחב כנקודת קצה ליעילות, ייתכן שהפך למקובל לספק כמויות של כל אירוע. סיבה נוספת לתקני הדיווח השונים היא ש-PFS נחשב לאוסף של אירועים דומים, בעוד ש-MACE נחשב לאוסף של אירועים נפרדים (למשל, שבץ מוחי לעומת אוטם שריר הלב). עם זאת, צמיחת גידול ראשוני וגרורות מרוחקות נבדלים באופן משמעותי, במיוחד מבחינת ההשפעה הקלינית. כל ההסברים הללו הם ספקולטיביים, אך ברור שאף אחד מהם אינו מצדיק דיווח חלקי. עבור ניסויים אונקולוגיים המשתמשים בנקודות קצה מורכבות, במיוחד כאשר נקודת הקצה המורכבת היא נקודת הקצה העיקרית או משמשת למטרות רגולטוריות, וכאשר נקודת הקצה המורכבת קיימת כנקודת קצה משנית, דיווח שקוף על אירועי רכיב חייב להפוך לנורמה.