חֲדָשׁוֹת

דלקת ריאות ביתית היא הזיהום הנוסוקומיאלי הנפוץ והחמור ביותר, שמתוכו דלקת ריאות הקשורה למנשם (VAP) מהווה 40%. דלקת ריאות הקשורה למנשם הנגרמת על ידי פתוגנים עמידים היא עדיין בעיה קלינית קשה. במשך שנים, ההנחיות המליצו על מגוון התערבויות (כגון טשטוש ממוקד, הרמת ראש) כדי למנוע VAP, אך VAP מתרחשת עד 40% מהחולים עם אינטובציה קנה, וכתוצאה מכך אשפוזים ארוכים יותר, שימוש מוגבר באנטיביוטיקה ומוות. אנשים תמיד מחפשים אמצעי מניעה יעילים יותר.

דלקת ריאות הקשורה למכונות הנשמה (VAP) היא מחלה חדשה של דלקת ריאות המתפתחת 48 שעות לאחר אינטובציה לקנה והיא הזיהום הנוזוקומיאלי הנפוץ והקטלני ביותר ביחידה לטיפול נמרץ (ICU). הנחיות האגודה האמריקאית למחלות זיהומיות משנת 2016 הבחינו בין VAP להגדרה של דלקת ריאות הנרכשת בבית חולים (HAP) (HAP מתייחסת רק לדלקת ריאות המתרחשת לאחר אשפוז ללא צינור קנה ואינה קשורה לאוורור מכני; VAP היא דלקת ריאות לאחר אינטובציה לקנה ואוורור מכני), והאגודה האירופית וסין מאמינות ש-VAP עדיין הוא סוג מיוחד של HAP [1-3].

בחולים המקבלים הנשמה מכנית, שכיחות אירועי VAP נעה בין 9% ל-27%, שיעור התמותה מוערך ב-13%, והוא יכול להוביל לשימוש סיסטמי מוגבר באנטיביוטיקה, הנשמה מכנית ממושכת, אשפוז ממושך ביחידה לטיפול נמרץ ועלויות מוגברות [4-6]. אירועי HAP/VAP בחולים שאינם בעלי ליקויי חיסון נגרמים בדרך כלל על ידי זיהום חיידקי, והתפלגות הפתוגנים הנפוצים ומאפייני העמידות שלהם משתנים בהתאם לאזור, סוג בית החולים, אוכלוסיית החולים וחשיפה לאנטיביוטיקה, ומשתנים עם הזמן. Pseudomonas aeruginosa שלטה בפתוגנים הקשורים ל-VAP באירופה ובאמריקה, בעוד שיותר Acinetobacter baumannii בודדו בבתי חולים שלישוניים בסין. שליש עד מחצית מכלל מקרי המוות הקשורים ל-VAP נגרמים ישירות על ידי הזיהום, כאשר שיעור התמותה של מקרים הנגרמים על ידי Pseudomonas aeruginosa ו-acinetobacter גבוה יותר [7,8].

בשל ההטרוגניות החזקה של VAP, הספציפיות האבחנתית של הביטויים הקליניים, בדיקות ההדמיה והמעבדה נמוכה, וטווח האבחנה המבדלת רחב, מה שמקשה על אבחון VAP בזמן. יחד עם זאת, עמידות חיידקית מהווה אתגר רציני לטיפול ב-VAP. ההערכה היא שהסיכון לפתח VAP הוא 3% ליום במהלך 5 הימים הראשונים לשימוש בהנשמה מכנית, 2% ליום בין 5 ל-10 ימים, ו-1% ליום בשאר הזמן. שיא שיעור התחלואה מתרחש בדרך כלל לאחר 7 ימי הנשמה, כך שיש חלון זמן בו ניתן למנוע זיהום מוקדם [9,10]. מחקרים רבים בחנו את מניעת VAP, אך למרות עשרות שנים של מחקר וניסיונות למנוע VAP (כגון הימנעות מאינטובציה, מניעת אינטובציה חוזרת, הפחתת הרגעה, הרמת ראש המיטה ב-30° עד 45° וטיפול אוראלי), נראה כי שיעור התחלואה לא פחת והנטל הרפואי הנלווה נותר גבוה מאוד.

אנטיביוטיקה בשאיפה משמשת לטיפול בזיהומים כרוניים בדרכי הנשימה מאז שנות ה-40. מכיוון שהיא יכולה למקסם את אספקת התרופות לאתר היעד של הזיהום (כלומר, דרכי הנשימה) ולהפחית תופעות לוואי מערכתיות, היא הראתה ערך יישום טוב במגוון מחלות. אנטיביוטיקה בשאיפה מאושרת כיום על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) וסוכנות התרופות האירופית (EMA) לשימוש בסיסטיק פיברוזיס. אנטיביוטיקה בשאיפה יכולה להפחית משמעותית את העומס החיידקי ואת תדירות ההחמרות בברונכיאקטזיות מבלי להגביר את תופעות הלוואי הכוללות, וההנחיות הנוכחיות הכירו בה כטיפול קו ראשון לחולים עם זיהום פסאודומונס אירוגינוזה והחמרות תכופות; אנטיביוטיקה בשאיפה במהלך התקופה הפריאופרטיבית של השתלת ריאות יכולה לשמש גם כתרופות אדג'ובנטיות או פרופילקטיות [11,12]. אך בהנחיות VAP האמריקאיות משנת 2016, מומחים לא גילו ביטחון ביעילותן של אנטיביוטיקה בשאיפה אדג'ובנטית עקב היעדר ניסויים מבוקרים אקראיים גדולים. ניסוי שלב 3 (INHALE) שפורסם בשנת 2020 גם הוא לא הצליח להשיג תוצאות חיוביות (אנטיביוטיקה תוך ורידית בסיוע אמיקצין בשאיפה לזיהום חיידקי גראם-שלילי הנגרם על ידי חולי VAP, ניסוי יעילות שלב 3, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, בהשתתפות 807 חולים בסך הכל, תרופה סיסטמית + שאיפה בסיוע אמיקצין במשך 10 ימים).

בהקשר זה, צוות בראשות חוקרים ממרכז בית החולים האוניברסיטאי האזורי של טור (CHRU) בצרפת אימץ אסטרטגיית מחקר שונה וערך ניסוי יעילות אקראי מבוקר, רב-מרכזי, כפול סמיות, ביוזמת חוקר (AMIKINHAL). אמיקצין בשאיפה או פלצבו למניעת זיהום אוויר חסימתי הושוו ב-19 חולים בצרפת [13].

סך של 847 חולים בוגרים שעברו הנשמה מכנית פולשנית בין 72 ל-96 שעות חולקו באופן אקראי ביחס של 1:1 לשאיפת אמיקצין (N= 417.20 מ"ג/ק"ג משקל גוף אידיאלי, QD) או לשאיפת פלצבו (N=430, שווה ערך ל-0.9% נתרן כלורי) למשך 3 ימים. נקודת הסיום העיקרית הייתה האירוע הראשון של אוורור מכני פולשני מתחילת ההקצאה האקראית ועד יום 28.

תוצאות הניסוי הראו כי לאחר 28 ימים, 62 חולים (15%) בקבוצת האמיקצין פיתחו VAP ו-95 חולים (22%) בקבוצת הפלצבו פיתחו VAP (ההפרש הממוצע המוגבל בהישרדות עבור VAP היה 1.5 ימים; רווח בר-סמך 95%, 0.6~2.5; P=0.004).

מבחינת בטיחות, שבעה חולים (1.7%) בקבוצת האמיקצין וארבעה חולים (0.9%) בקבוצת הפלצבו חוו תופעות לוואי חמורות הקשורות לניסוי. מבין אלו שלא סבלו מפגיעה כלייתית חריפה בעת ההקצאה האקראית, 11 חולים (4%) בקבוצת האמיקצין ו-24 חולים (8%) בקבוצת הפלצבו סבלו מפגיעה כלייתית חריפה ביום 28 (HR, 0.47; 95% CI, 0.23~0.96).

לניסוי הקליני היו שלושה דגשים. ראשית, מבחינת עיצוב המחקר, ניסוי AMIKINHAL מסתמך על ניסוי IASIS (ניסוי שלב 2 אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, מקביל שכלל 143 חולים). כדי להעריך את הבטיחות והיעילות של טיפול סיסטמי בשאיפה של אמיקצין-פוספומיצין בזיהום חיידקי גרם-שלילי הנגרם על ידי VAP) וניסוי INHALE, שהסתיים עם תוצאות שליליות, לקחים שנלמדו, המתמקדים במניעת VAP, והשיגו תוצאות טובות יחסית. בשל המאפיינים של תמותה גבוהה ואשפוז ארוך בבית חולים בחולים עם הנשמה מכנית ו-VAP, אם שאיפת אמיקצין יכולה להשיג תוצאות שונות משמעותית בהפחתת תמותה ואשפוז בבית חולים בחולים אלו, זה יהיה בעל ערך רב יותר עבור הפרקטיקה הקלינית. עם זאת, בהתחשב בהטרוגניות של טיפול וטיפול מאוחרים בכל מטופל ובכל מרכז, ישנם מספר גורמים מבלבלים שיכולים להפריע למחקר, כך שייתכן שיהיה קשה גם להשיג תוצאה חיובית המיוחסת לאנטיביוטיקה בשאיפה. לכן, מחקר קליני מוצלח דורש לא רק עיצוב מחקר מעולה, אלא גם בחירת נקודות סיום ראשוניות מתאימות.

שנית, למרות שאנטיביוטיקה של אמינוגליקוזידים אינה מומלצת כתרופה יחידה בהנחיות שונות ל-VAP, אנטיביוטיקה של אמינוגליקוזידים יכולה לכסות פתוגנים נפוצים בחולי VAP (כולל פסאודומונס אירוגינוזה, אצינטובקטר וכו'), ובשל ספיגתם המוגבלת בתאי אפיתל הריאה, ריכוזם הגבוה באתר הזיהום ורעילות מערכתית נמוכה. אנטיביוטיקה של אמינוגליקוזידים מועדפת באופן נרחב בקרב אנטיביוטיקה בשאיפה. מאמר זה עולה בקנה אחד עם ההערכה המקיפה של גודל ההשפעה של מתן תוך-קני של גנטמיצין בדגימות קטנות שפורסמה קודם לכן, אשר מדגימה יחד את ההשפעה של אנטיביוטיקה של אמינוגליקוזידים בשאיפה במניעת VAP. כמו כן יש לציין שרוב בקרות הפלצבו שנבחרו בניסויים הקשורים לאנטיביוטיקה בשאיפה הן תמיסת מלח רגילה. עם זאת, בהתחשב בכך ששאיפה אטומית של תמיסת מלח רגילה עצמה יכולה למלא תפקיד מסוים בדילול כיח ובסיוע במכייח, תמיסת מלח רגילה עלולה לגרום להפרעות מסוימות בניתוח תוצאות המחקר, אשר יש לשקול באופן מקיף במחקר.

יתר על כן, התאמה מקומית של תרופות HAP/VAP חשובה, וכך גם טיפול אנטיביוטי מונע. יחד עם זאת, ללא קשר למשך זמן האינטובציה, האקולוגיה של יחידת טיפול נמרץ מקומית היא גורם הסיכון החשוב ביותר לזיהום בחיידקים עמידים לתרופות מרובות. לכן, הטיפול האמפירי צריך להתייחס לנתוני המיקרוביולוגיה של בתי חולים מקומיים ככל האפשר, ולא יכול להתייחס באופן עיוור להנחיות או לניסיון של בתי חולים שלישוניים. יחד עם זאת, חולים במצב קריטי הזקוקים להנשמה מכנית משולבים לעתים קרובות עם מחלות רב-מערכתיות, ותחת פעולה משולבת של גורמים מרובים כגון מצב לחץ, עלולה להיווצר גם תופעה של תקשורת צולבת בין חיידקי מעיים לריאות. ההטרוגניות הגבוהה של מחלות הנגרמות מסופרפוזיציה פנימית וחיצונית קובעת גם כי קידום קליני בקנה מידה גדול של כל התערבות חדשה הוא דרך ארוכה עוד לפנינו.