חֲדָשׁוֹת

בצל מגפת הקורונה, בריאות הציבור העולמית ניצבת בפני אתגרים חסרי תקדים. עם זאת, דווקא במשבר כזה המדע והטכנולוגיה הוכיחו את הפוטנציאל והכוח העצומים שלהם. מאז פרוץ המגפה, הקהילה המדעית העולמית והממשלות שיתפו פעולה בשיתוף פעולה הדוק כדי לקדם את הפיתוח והקידום המהירים של חיסונים, והשיגו תוצאות יוצאות דופן. עם זאת, סוגיות כמו חלוקה לא אחידה של חיסונים ונכונות ציבורית לא מספקת לקבל חיסונים עדיין מטרידות את המאבק העולמי במגפה.

לפני מגפת הקורונה, שפעת 1918 הייתה התפרצות המחלה הזיהומית החמורה ביותר בהיסטוריה של ארה"ב, ומספר המתים שנגרם ממגפת הקורונה הזו היה כמעט כפול מזה של שפעת 1918. מגפת הקורונה הביאה להתקדמות יוצאת דופן בתחום החיסונים, סיפקה חיסונים בטוחים ויעילים לאנושות והדגימה את יכולתה של הקהילה הרפואית להגיב במהירות לאתגרים גדולים לנוכח צרכי בריאות הציבור הדחופים. מדאיג הוא שיש מצב שביר בתחום החיסונים הלאומי והעולמי, כולל סוגיות הקשורות להפצה וניהול חיסונים. הניסיון השלישי הוא ששותפויות בין חברות פרטיות, ממשלות ואקדמיה הן קריטיות לקידום הפיתוח המהיר של חיסון הקורונה מהדור הראשון. בהתבסס על לקחים אלה, רשות המחקר והפיתוח המתקדם הביו-רפואי (BARDA) מבקשת תמיכה בפיתוח דור חדש של חיסונים משופרים.

פרויקט NextGen הוא יוזמה של 5 מיליארד דולר במימון משרד הבריאות ושירותי האנוש, שמטרתה לפתח את הדור הבא של פתרונות בריאות לקוביד-19. תוכנית זו תתמוך בניסויים כפולי סמיות, מבוקרי אקטיביים בשלב 2b, כדי להעריך את הבטיחות, היעילות והאימונוגניות של חיסונים ניסיוניים ביחס לחיסונים שאושרו באוכלוסיות אתניות וגזעיות שונות. אנו צופים שפלטפורמות חיסונים אלו יהיו ישימות לחיסונים אחרים למחלות זיהומיות, ויאפשרו להם להגיב במהירות לאיומי בריאות ובטיחות עתידיים. ניסויים אלה יכללו שיקולים מרובים.

נקודת הסיום העיקרית של הניסוי הקליני שלב 2b המוצע היא שיפור של למעלה מ-30% ביעילות החיסון על פני תקופת תצפית של 12 חודשים בהשוואה לחיסונים שכבר אושרו. החוקרים יעריכו את יעילות החיסון החדש על סמך השפעתו המגנה מפני קוביד-19 סימפטומטי; בנוסף, כנקודת סיום משנית, המשתתפים יבצעו בדיקות עצמיות באמצעות מטושושי אף על בסיס שבועי כדי לקבל נתונים על זיהומים אסימפטומטיים. החיסונים הזמינים כיום בארצות הברית מבוססים על אנטיגני חלבון ספייק וניתנים באמצעות הזרקה תוך שרירית, בעוד שהדור הבא של חיסונים מועמדים יסתמך על פלטפורמה מגוונת יותר, כולל גנים של חלבון ספייק ואזורים שמורים יותר של גנום הנגיף, כגון גנים המקודדים נוקלאוקפסיד, חלבונים ממברניים או חלבונים לא מבניים אחרים. הפלטפורמה החדשה עשויה לכלול חיסוני וקטור ויראליים רקומביננטיים המשתמשים בווקטורים עם/בלי יכולת להתרבות ומכילים גנים המקודדים חלבונים מבניים ולא מבניים של SARS-CoV-2. חיסון ה-mRNA המגביר את עצמו (samRNA) מהדור השני הוא צורה טכנולוגית מתפתחת במהירות שניתן להעריך כפתרון חלופי. חיסון ה-samRNA מקודד רפליקאזות הנושאות רצפים אימונוגניים נבחרים לתוך ננו-חלקיקי שומנים כדי לעורר תגובות חיסוניות אדפטיביות מדויקות. היתרונות הפוטנציאליים של פלטפורמה זו כוללים מינונים נמוכים יותר של RNA (אשר יכולים להפחית את הריאקטיביות), תגובות חיסוניות ארוכות טווח וחיסונים יציבים יותר בטמפרטורות קירור.

הגדרת המתאם של הגנה (CoP) היא תגובה חיסונית הומורלית ותאית אדפטיבית ספציפית שיכולה לספק הגנה מפני זיהום או הדבקה חוזרת עם פתוגנים ספציפיים. ניסוי שלב 2b יעריך את ה-CoP הפוטנציאליים של חיסון Covid-19. עבור נגיפים רבים, כולל קורונה, קביעת CoP תמיד הייתה אתגר מכיוון שמרכיבים מרובים של התגובה החיסונית פועלים יחד כדי להשבית את הנגיף, כולל נוגדנים מנטרלים ולא מנטרלים (כגון נוגדנים מנטרלים, נוגדנים משקע או נוגדנים לקיבוע משלים), נוגדנים איזוטיפ, תאי CD4+ ו-CD8+ T, תפקוד אפקטור Fc של נוגדנים ותאי זיכרון. באופן מורכב יותר, תפקידם של רכיבים אלה בעמידות ל-SARS-CoV-2 עשוי להשתנות בהתאם לאתר האנטומי (כגון מחזור הדם, רקמה או פני השטח הריריים של מערכת הנשימה) ולנקודת הקצה הנבחנת (כגון זיהום אסימפטומטי, זיהום סימפטומטי או מחלה קשה).

למרות שזיהוי CoP נותר מאתגר, תוצאות ניסויי חיסונים טרום-אישור יכולים לסייע לכמת את הקשר בין רמות נוגדנים מנטרלים במחזור הדם לבין יעילות החיסון. זהו מספר יתרונות של CoP. CoP מקיף עשוי להפוך מחקרי גישור חיסוניים על פלטפורמות חיסונים חדשות למהירים וחסכוניים יותר בהשוואה לניסויים גדולים מבוקרי פלצבו, ולסייע בהערכת יכולת ההגנה של החיסונים של אוכלוסיות שלא נכללו בניסויי יעילות חיסונים, כגון ילדים. קביעת CoP יכולה גם להעריך את משך החסינות לאחר הדבקה בזנים חדשים או חיסון נגד זנים חדשים, ולסייע בקביעת מתי יש צורך בזריקות דחף.

הווריאנט הראשון של אומיקרון הופיע בנובמבר 2021. בהשוואה לזן המקורי, הוחלפו בו כ-30 חומצות אמינו (כולל 15 חומצות אמינו בחלבון הספייק), ולכן הוא מוגדר כוריאנט מדאיג. במגפה הקודמת שנגרמה על ידי מספר גרסאות COVID-19 כגון אלפא, בטא, דלתא וקאפה, הפעילות המנטרלת של נוגדנים המיוצרים על ידי זיהום או חיסון כנגד הווריאנט של אומיקרון פחתה, מה שגרם לאומיקון להחליף את נגיף הדלתא ברחבי העולם תוך מספר שבועות. למרות שיכולת השכפול של אומיקרון בתאי מערכת הנשימה התחתונה ירדה בהשוואה לזנים מוקדמים, הדבר הוביל בתחילה לעלייה חדה בשיעורי ההדבקה. האבולוציה שלאחר מכן של הווריאנט של אומיקרון הגבירה בהדרגה את יכולתו להתחמק מנוגדנים מנטרלים קיימים, ופעילות הקישור שלו לקולטני אנזים הממיר אנגיוטנסין 2 (ACE2) גדלה גם היא, מה שהוביל לעלייה בקצב ההעברה. עם זאת, הנטל הכבד של זנים אלה (כולל צאצאי JN.1 של BA.2.86) נמוך יחסית. חסינות לא-הומורלית עשויה להיות הסיבה לחומרה נמוכה יותר של המחלה בהשוואה להעברות קודמות. הישרדותם של חולי קורונה שלא ייצרו נוגדנים מנטרלים (כגון אלו עם מחסור בתאי B הנגרם על ידי טיפול) מדגישה עוד יותר את חשיבות החסינות התאית.

תצפיות אלו מצביעות על כך שתאי T זיכרון ספציפיים לאנטיגן מושפעים פחות ממוטציות בריחת חלבון ספייק בזנים מוטנטיים בהשוואה לנוגדנים. נראה כי תאי T זיכרון מסוגלים לזהות אפיטופים פפטידיים שמורים מאוד על דומיינים קשורים לקולטן חלבון ספייק וחלבונים מבניים ולא מבניים אחרים המקודדים על ידי הנגיף. תגלית זו עשויה להסביר מדוע זנים מוטנטיים בעלי רגישות נמוכה יותר לנוגדנים מנטרלים קיימים עשויים להיות קשורים למחלה קלה יותר, ולהצביע על הצורך בשיפור הזיהוי של תגובות חיסוניות בתיווך תאי T.

דרכי הנשימה העליונות הן נקודת המגע והכניסה הראשונה עבור נגיפי נשימה כמו קורונה (אפיתל האף עשיר בקולטני ACE2), שם מתרחשות תגובות חיסוניות מולדות ואדפטיביות כאחד. לחיסונים תוך שריריים הזמינים כיום יש יכולת מוגבלת לגרום לתגובות חיסוניות חזקות ברירית. באוכלוסיות עם שיעורי חיסון גבוהים, השכיחות המתמשכת של הזן הווריאטיבי יכולה להפעיל לחץ סלקטיבי על הזן הווריאטיבי, מה שמגדיל את הסבירות לבריחה חיסונית. חיסונים ריריים יכולים לעורר הן תגובות חיסוניות מקומיות של רירית הנשימה והן תגובות חיסוניות מערכתיות, מה שמגביל את ההעברה בקהילה והופך אותם לחיסון אידיאלי. דרכי חיסון אחרות כוללות תוך-עוריות (מדבקת מיקרו-מערך), דרך הפה (טבליות), תוך-אפי (תרסיס או טיפה) או שאיפה (תרסיס). הופעתם של חיסונים ללא מחטים עשויה להפחית את ההיסוס לגבי חיסונים ולהגביר את קבלתם. ללא קשר לגישה הננקטת, פישוט החיסון יפחית את הנטל על עובדי שירותי הבריאות, ובכך ישפר את נגישות החיסונים ויקל על אמצעי תגובה עתידיים למגפות, במיוחד כאשר יש צורך ליישם תוכניות חיסון בקנה מידה גדול. יעילותם של חיסוני דחף במינון יחיד באמצעות טבליות חיסון מצופות אנטריות, יציבות בטמפרטורה וחיסונים תוך-אפיים תיבדק על ידי הערכת תגובות IgA ספציפיות לאנטיגן במערכת העיכול ובמערכת הנשימה.

בניסויים קליניים שלב 2b, ניטור קפדני של בטיחות המשתתפים חשוב באותה מידה כמו שיפור יעילות החיסון. נאסוף וננתח באופן שיטתי נתוני אבטחה. למרות שבטיחותם של חיסוני Covid-19 הוכחה היטב, תגובות שליליות עשויות להתרחש לאחר כל חיסון. בניסוי NextGen, כ-10,000 משתתפים יעברו הערכת סיכון לתגובות שליליות ויוקצו באופן אקראי לקבל את חיסון הניסוי או חיסון מורשה ביחס של 1:1. הערכה מפורטת של תגובות שליליות מקומיות ומערכתיות תספק מידע חשוב, כולל שכיחות סיבוכים כגון דלקת שריר הלב או דלקת קרום הלב.

אתגר רציני העומד בפני יצרני חיסונים הוא הצורך לשמור על יכולות תגובה מהירה; יצרנים חייבים להיות מסוגלים לייצר מאות מיליוני מנות של חיסונים תוך 100 ימים מההתפרצות, וזהו גם יעד שהציבה הממשלה. ככל שהמגפה נחלשת וההפסקה במגפה מתקרבת, הביקוש לחיסונים יקטן בחדות, ויצרנים יתמודדו עם אתגרים הקשורים לשמירה על שרשראות אספקה, חומרים בסיסיים (אנזימים, ליפידים, בופרים ונוקלאוטידים), ויכולות מילוי ועיבוד. נכון לעכשיו, הביקוש לחיסוני Covid-19 בחברה נמוך מהביקוש בשנת 2021, אך תהליכי ייצור הפועלים בקנה מידה קטן יותר מ"מגפה בקנה מידה מלא" עדיין זקוקים לאימות על ידי רשויות רגולטוריות. פיתוח קליני נוסף דורש גם אימות מצד רשויות רגולטוריות, שעשוי לכלול מחקרי עקביות בין קבוצות ותוכניות יעילות שלב 3 לאחר מכן. אם תוצאות ניסוי שלב 2b המתוכנן יהיו אופטימיות, הדבר יפחית משמעותית את הסיכונים הקשורים לביצוע ניסויי שלב 3 ויעודד השקעות פרטיות בניסויים כאלה, ובכך יוביל פוטנציאלית לפיתוח מסחרי.

משך הפגרה הנוכחית של המגפה עדיין אינו ידוע, אך הניסיון האחרון מצביע על כך שאין לבזבז תקופה זו. תקופה זו סיפקה לנו הזדמנות להרחיב את הבנתם של אנשים את אימונולוגיה של חיסונים ולבנות מחדש את האמון והביטחון בחיסונים עבור כמה שיותר אנשים.