חֲדָשׁוֹת

ניסויים מבוקרים אקראיים (RCTS) הם תקן הזהב להערכת בטיחות ויעילות של טיפול. עם זאת, במקרים מסוימים, ניסויים מבוקרים אקראיים אינם אפשריים, ולכן ישנם חוקרים המציעים את השיטה של ​​תכנון מחקרי תצפית לפי עקרון הניסויים האקראיים, כלומר, באמצעות "סימולציית ניסוי מטרה", מחקרי תצפית מדומים לניסויים אקראיים אקראיים כדי לשפר את תוקפם.

ניסויים מבוקרים אקראיים (RCTS) הם קריטריונים להערכת הבטיחות והיעילות היחסית של התערבויות רפואיות. למרות שלניתוחים של נתונים תצפיתיים ממחקרים אפידמיולוגיים וממאגרי מידע רפואיים (כולל נתוני רשומות רפואיות אלקטרוניות [EHR] ותביעות רפואיות) יש יתרונות של גודל מדגם גדול, גישה מהירה לנתונים ויכולת להעריך השפעות "מהעולם האמיתי", ניתוחים אלה נוטים להטיה הפוגעת בחוזק הראיות שהם מייצרים. במשך זמן רב הוצע לתכנן מחקרי תצפית בהתאם לעקרונות ה-RCT כדי לשפר את תוקף הממצאים. ישנן מספר גישות מתודולוגיות המנסות להסיק מסקנות סיבתיות מנתונים תצפיתיים, ומספר גדל והולך של חוקרים מדמים את תכנון מחקרי תצפית ל-RCTS היפותטיים באמצעות "סימולציית ניסוי מטרה".

מסגרת הסימולציה של ניסויי מטרה דורשת שהתכנון והניתוח של מחקרי תצפית יהיו עקביים עם ניסויי RCTS היפותטיים העוסקים באותה שאלת מחקר. בעוד שגישה זו מספקת גישה מובנית לתכנון, ניתוח ודיווח שיש לה פוטנציאל לשפר את איכות המחקרים התצפיתיים, מחקרים הנערכים בדרך זו עדיין נוטים להטיה ממקורות מרובים, כולל השפעות מבלבלות ממשתנים שלא נצפים. מחקרים כאלה דורשים אלמנטים מפורטים של תכנון, שיטות אנליטיות לטיפול בגורמים מבלבלים ודוחות ניתוח רגישות.
במחקרים המשתמשים בגישת סימולציית ניסוי מטרה (TAR), החוקרים קובעים ניסוי קליני RCTS היפותטי אשר באופן אידיאלי יבוצע כדי לפתור בעיית מחקר מסוימת, ולאחר מכן קובעים אלמנטים של עיצוב מחקר תצפיתי התואמים את אותו ניסוי RCTS "מבחן מטרה". אלמנטים הכרחיים של עיצוב כוללים הכללת קריטריוני הדרה, בחירת משתתפים, אסטרטגיית טיפול, הקצאת טיפול, התחלה וסיום מעקב, מדדי תוצאה, הערכת יעילות ותוכנית ניתוח סטטיסטית (SAP). לדוגמה, דיקרמן ועמיתיו השתמשו במסגרת סימולציית ניסוי מטרה ויישמו נתוני EHR ממשרד לענייני חיילים משוחררים של ארה"ב (VA) כדי להשוות את יעילותם של חיסוני BNT162b2 ו-mRNA-1273 במניעת זיהומים, אשפוזים ומוות כתוצאה מ-SARS-CoV-2.

מפתח לסימולציה של ניסוי מטרה הוא קביעת "זמן אפס", נקודת הזמן שבה נבדקת זכאות המשתתף, מקצה טיפול ומתחיל מעקב. במחקר החיסון של VA נגד Covid-19, זמן אפס הוגדר כתאריך המנה הראשונה של החיסון. איחוד הזמן לקביעת זכאות, הקצאת טיפול והתחלת מעקב לזמן אפס מפחית מקורות הטיה חשובים, במיוחד הטיה בזמן נצחי בקביעת אסטרטגיות טיפול לאחר תחילת מעקב, והטיה בבחירה בהתחלת מעקב לאחר הקצאת טיפול. ב-VA
במחקר החיסון נגד קוביד-19, אם המשתתפים שויכו לקבוצת הטיפול לניתוח על סמך מועד קבלת המנה השנייה של החיסון, והמעקב החל בזמן המנה הראשונה של החיסון, הייתה הטיה שאינה קשורה לזמן המוות; אם קבוצת הטיפול משויכת בזמן המנה הראשונה של החיסון והמעקב מתחיל בזמן המנה השנייה של החיסון, נוצרת הטיה בבחירה מכיוון שרק אלו שקיבלו שתי מנות חיסון ייכללו.

סימולציות של ניסויי יעד מסייעות גם במניעת מצבים שבהם ההשפעות הטיפוליות אינן מוגדרות בבירור, קושי נפוץ במחקרים תצפיתיים. במחקר החיסון של VA נגד Covid-19, החוקרים התאימו משתתפים על סמך מאפייני בסיס והעריכו את יעילות הטיפול על סמך הבדלים בסיכון לתוצאה לאחר 24 שבועות. גישה זו מגדירה במפורש אומדני יעילות כהבדלים בתוצאות Covid-19 בין אוכלוסיות מחוסנות עם מאפייני בסיס מאוזנים, בדומה להערכות יעילות של ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים (RCT) עבור אותה בעיה. כפי שמציינים מחברי המחקר, השוואת תוצאות של שני חיסונים דומים עשויה להיות מושפעת פחות מגורמים מבלבלים מאשר השוואת תוצאות של אנשים מחוסנים ולא מחוסנים.

גם אם האלמנטים מותאמים בהצלחה לניסויי RCTS (RCTS), תוקפו של מחקר המשתמש במסגרת סימולציה של ניסוי מטרה תלוי בבחירת ההנחות, שיטות התכנון והניתוח, ובאיכות הנתונים הבסיסיים. למרות שתוקף תוצאות ניסויי RCTS תלוי גם באיכות התכנון והניתוח, תוצאות מחקרי תצפית מאוימות גם על ידי גורמים מבלבלים. כמחקרים לא אקראיים, מחקרי תצפית אינם חסינים מגורמים מבלבלים כמו RCTS, והמשתתפים והקלינאים אינם עיוורים, דבר שעשוי להשפיע על הערכת התוצאות ותוצאות המחקר. במחקר החיסון נגד Covid-19 של VA, החוקרים השתמשו בגישת זיווג כדי לאזן את התפלגות המאפיינים הבסיסיים של שתי קבוצות המשתתפים, כולל גיל, מין, מוצא אתני ומידת העיור במקום מגוריהם. הבדלים בהתפלגות של מאפיינים אחרים, כגון מקצוע, עשויים להיות קשורים גם לסיכון לזיהום ב-Covid-19 ויהוו גורמים מבלבלים שיוריים.

מחקרים רבים המשתמשים בשיטות סימולציה של ניסויי יעד משתמשים ב"נתונים מהעולם האמיתי" (RWD), כגון נתוני EHR. היתרונות של RWD כוללים את היותו בזמן, ניתן להרחבה ומשקף דפוסי טיפול בטיפול קונבנציונלי, אך יש לשקול זאת מול בעיות איכות הנתונים, כולל נתונים חסרים, זיהוי והגדרה לא מדויקים ולא עקביים של מאפייני ותוצאות המשתתפים, מתן טיפול לא עקבי, תדירות שונה של הערכות מעקב ואובדן גישה עקב העברת משתתפים בין מערכות בריאות שונות. מחקר ה-VA השתמש בנתונים מ-EHR יחיד, מה שהפחית את חששותינו לגבי חוסר עקביות בנתונים. עם זאת, אישור ותיעוד לא מלאים של אינדיקטורים, כולל מחלות רקע ותוצאות, נותרו סיכון.
בחירת משתתפים בדגימות אנליטיות מבוססת לעתים קרובות על נתונים רטרוספקטיביים, מה שעלול להוביל להטיה בבחירה על ידי אי הכללת אנשים עם מידע בסיסי חסר. בעוד שבעיות אלו אינן ייחודיות למחקרים תצפיתיים, הן מקורות להטיה שיורית שסימולציות ניסוי מטרה אינן יכולות לטפל בהן ישירות. בנוסף, מחקרים תצפיתיים לרוב אינם רשומים מראש, מה שמחמיר בעיות כמו רגישות לתכנון והטיה לפרסום. מכיוון שמקורות נתונים, תכנון ושיטות ניתוח שונים יכולים להניב תוצאות שונות מאוד, יש לקבוע מראש את תכנון המחקר, שיטת הניתוח ובסיס בחירת מקור הנתונים.

ישנן הנחיות לביצוע ודיווח של מחקרים באמצעות מסגרת סימולציית ניסויי יעד, אשר משפרות את איכות המחקר ומבטיחות שהדוח מפורט מספיק כדי שהקורא יוכל להעריך אותו באופן ביקורתי. ראשית, יש להכין מראש את פרוטוקולי המחקר ואת תוכנית הסימולציה הסטנדרטית (SAP) לפני ניתוח הנתונים. תוכנית הסימולציה צריכה לכלול שיטות סטטיסטיות מפורטות כדי להתמודד עם הטיה עקב מבלבלים, וכן ניתוחי רגישות כדי להעריך את חוסן התוצאות מול מקורות הטיה עיקריים כגון מבלבלים ונתונים חסרים.

סעיפי הכותרת, התקציר והשיטות צריכים להבהיר כי תכנון המחקר הוא מחקר תצפיתי כדי למנוע בלבול עם ניסויים מבוקרים וקרינולוגיים מבוקרים (RCTS), ועליהם להבחין בין מחקרים תצפיתיים שכבר בוצעו לבין ניסויים היפותטיים שמנסים לדמות. על החוקר לציין מדדי איכות כגון מקור הנתונים, מהימנות ותוקף רכיבי הנתונים, ואם אפשר, לרשום מחקרים אחרים שפורסמו תוך שימוש במקור הנתונים. על החוקר גם לספק טבלה המתארת ​​את רכיבי התכנון של ניסוי המטרה והסימולציה התצפיתית שלו, וכן אינדיקציה ברורה מתי לקבוע זכאות, להתחיל מעקב ולהקצות טיפול.
במחקרים המשתמשים בסימולציות של ניסויי מטרה, בהם לא ניתן לקבוע אסטרטגיית טיפול בתחילת המחקר (כגון מחקרים על משך הטיפול או שימוש בטיפולים משולבים), יש לתאר פתרון להטיה שאינה קשורה לזמן המוות. חוקרים צריכים לדווח על ניתוחי רגישות משמעותיים כדי להעריך את החוסן של תוצאות המחקר למקורות הטיה מרכזיים, כולל כימות ההשפעה הפוטנציאלית של גורמים מבלבלים לא פולשניים ובחינת שינויים בתוצאות כאשר אלמנטים מרכזיים של התכנון נקבעים אחרת. השימוש בתוצאות בקרה שליליות (תוצאות שאינן קשורות באופן משמעותי לחשיפה המדאיגה) עשוי גם לסייע בכימות ההטיה השיורית.

למרות שמחקרים תצפיתיים יכולים לנתח סוגיות שאולי לא ניתן לבצע באמצעות ניסויי RCTS ויכולים לנצל את תהליך ה-RWD (ניסויי מטרה), למחקרים תצפיתיים יש גם מקורות פוטנציאליים רבים להטיה. מסגרת הסימולציה של ניסויי מטרה מנסה לטפל בחלק מההטיות הללו, אך יש לדמות אותן ולדווח עליהן בקפידה. מכיוון שמתערבבים יכולים להוביל להטיה, יש לבצע ניתוחי רגישות כדי להעריך את חוסנן של התוצאות כנגד גורמים מבלבלים שלא נצפו, ויש לפרש את התוצאות כך שיבואו בחשבון שינויים בתוצאות כאשר נעשות הנחות אחרות לגבי המבלבלים. מסגרת הסימולציה של ניסויי מטרה, אם מיושמת בקפדנות, יכולה להיות שיטה שימושית לקביעה שיטתית של עיצובים של מחקרים תצפיתיים, אך היא אינה תרופת פלא.