חֲדָשׁוֹת

כיום, תרופה סינית בעלת מולקולות קטנות מבוקרת פלצבו, זנוטביר, נמצאת על הלוח. NEJM>. מחקר זה, שפורסם לאחר תום מגפת הקורונה והכניסה לשלב מגיפה נורמלי חדש, חושף את תהליך המחקר הקליני המפותל של התרופה שהושקה במהלך המגיפה, ומספק ניסיון טוב לאישור חירום של התפרצות מחלות זיהומיות חדשות שבאה לאחר מכן.

ספקטרום התחלואה הנגרמת על ידי זיהום נגיפי בדרכי הנשימה הוא רחב, כולל זיהום אסימפטומטי, זיהום סימפטומטי (מקרים קלים עד בינוניים ללא אשפוז), זיהום חמור (הדורש אשפוז) ומוות. יהיה נחמד אם ניתן לכלול ממדי תצפית קליניים אלה בניסוי קליני כדי להעריך את התועלת של תרופה אנטי-ויראלית, אך עבור זן שהופך פחות אלים במהלך מגיפה, חיוני לבחור את המיקוד הקליני העיקרי ולהעריך באופן אובייקטיבי את יעילותה של תרופה אנטי-ויראלית.

ניתן לחלק באופן גס את מטרות המחקר של תרופות אנטי-ויראליות להפחתת תמותה, קידום שיפור במחלות קשות, הפחתת מחלות קשות, קיצור משך התסמינים ומניעת זיהום. בשלבים שונים של המגיפה, נקודות הסיום הקליניות שנבחרו משתנות לעיתים קרובות מאוד. נכון לעכשיו, אף תרופה אנטי-ויראלית נגד קוביד-19 לא הוכחה כחיובית בהפחתת תמותה ובקידום הפוגה חמורה.

עבור תרופות אנטי-ויראליות לזיהום COVID-19, נמטאביר/ריטונאביר ביצעו ניסויים קליניים בהתאמה ב-EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) ו-EPIC-PEP (NCT05047601). שלוש המטרות היו להפחית מחלה קשה, לקצר את משך התסמינים ולמנוע זיהום. נמטאביר/ריטונאביר הודגם רק על ידי EPIC-HR כמפחית מחלה קשה, ולא התקבלו תוצאות חיוביות עבור שתי נקודות הסיום האחרונות.

עם הפיכת זן מגפת הקורונה (COVID-19) לאומיקרון והעלייה המשמעותית בשיעור החיסון, שכיחות העברת המשקל בקבוצות בסיכון גבוה ירדה משמעותית, וקשה להשיג תוצאות חיוביות על ידי אימוץ תכנון ניסוי דומה ל-EPIC-HR עם העברת משקל כנקודת סיום. לדוגמה, NEJM פרסם מחקר השוואתי של VV116 לעומת Nematavir/Ritonavir [2] המראה כי הראשון אינו גרוע יותר מהאחרון מבחינת הזמן להחלמה קלינית בת קיימא במבוגרים עם Covid-19 קל עד בינוני הנמצאים בסיכון להתקדמות. עם זאת, הניסוי הקליני הראשון של VV116 השתמש בהיפוך משקל כנקודת סיום במחקר, ועם ההתפתחות המהירה של המגיפה, היה קשה לצפות במספר הצפוי של אירועים. מחקרים אלה מצביעים על כך שהאופן שבו יש להעריך את היעילות הקלינית של תרופה חדשה ואיזה נקודת סיום ראשונית יש להשתמש כקריטריון להערכת יעילות הפכו לבעיות מחקר קליני חשובות במקרה של התפתחות מהירה של המחלה, במיוחד הירידה המהירה בשיעור המרת המשקל.

ניסוי Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, שלקח 14 תסמיני COVID-19 והשתמש בזמן היעלמות התסמינים כנקודת סיום, הניב גם הוא תוצאות שליליות. אנו יכולים לעלות שלוש השערות: 1. קריטריוני היעילות אמינים, מה שאומר שנמטאביר אינו יעיל בשיפור התסמינים הקליניים של COVID-19; 2. התרופות יעילות, אך סטנדרטים ליעילות אינם אמינים; 3. סטנדרט היעילות אינו אמין, והתרופה אינה יעילה גם באינדיקציה זו.

ככל שתרופות האנטי-ויראליות החדשניות והעצמאיות של סין נגד קוביד-19 עוברות משלב המעבדה לשלב הניסויים הקליניים, אנו ניצבים בפני בעיה חשובה - היעדר קריטריונים להערכת יעילות קלינית. ידוע היטב שכל היבט מרכזי בתכנון ניסוי קליני נכון, וניתן להוכיח את יעילותה של תרופה. אופן החשיבה על תוצאות שליליות אלו קובע האם התרופות החדשניות והעצמאיות של סין יוכלו להצליח.

אם זמן היעלמות תסמיני קוביד-19 אינו נקודת סיום מתאימה להערכת תרופות נגד סארס-CoV-2, פירוש הדבר שתרופות חדשניות עצמאיות של סין יכולות רק להמשיך להעריך ולהפחית את המשקל כדי להוכיח את יעילותן, ודרך מחקר ופיתוח זו תושלם לאחר שהמגפה תשלים במהירות את ההדבקה העולמית וחסינות העדר תיווצר בהדרגה. החלון להשגת יעדי מחקר קליני עם משקל קל כנקודת סיום העיקרית הולך ונסגר.

ב-18 בינואר 2023, פורסם ב-New England Journal of Medicine (NEJM) [3] הניסוי הקליני שלב 2-3 לטיפול בזיהום קל-בינוני של נגיף קורונה חדש באמצעות צנוטביר, שבוצע על ידי קאו בין ועמיתיו. מחקרם מראה חוכמה כיצד להתגבר על היעדר קריטריונים להערכת יעילותן של תרופות אנטי-ויראליות ל-COVID-19 בניסויים קליניים.

ניסוי קליני זה, שנרשם באתר clinicaltrials.gov ב-8 באוגוסט 2021 (NCT05506176), הוא הניסוי הקליני הראשון בשלב 3 מבוקר פלצבו של תרופה חדשנית סינית מקומית נגד COVID-19. בניסוי שלב 2-3 זה, כפול סמיות, אקראי מבוקר פלצבו, חולים עם COVID-19 קל עד בינוני תוך 3 ימים מתחילת המחלה חולקו באופן אקראי ביחס של 1:1 לטיפול פומי בסנוטוביר/ריטונביר (750 מ"ג/100 מ"ג) פעמיים ביום או פלצבו למשך 5 ימים. נקודת הסיום העיקרית של היעילות הייתה משך ההחלמה המתמשכת של 11 התסמינים המרכזיים, כלומר, החלמת התסמינים נמשכה יומיים ללא ריבאונד.

ממאמר זה, אנו יכולים למצוא נקודת סיום חדשה עבור "11 תסמיני הליבה" של מחלה קלה. החוקרים לא השתמשו ב-14 תסמיני COVID-19 של הניסוי הקליני EPIC-SR, וגם לא השתמשו בהעברת משקל כנקודת הסיום העיקרית.

סך הכל נרשמו למחקר 1208 חולים, מתוכם 603 שויכו לקבוצת הטיפול בסנוטביר ו-605 לקבוצת הטיפול בפלסבו. תוצאות המחקר הראו כי בקרב חולי MIT-1 שקיבלו טיפול תרופתי תוך 72 שעות מתחילת המחלה, משך היעלמות תסמיני COVID-19 בקבוצת הסנוטביר היה קצר משמעותית מזה של קבוצת הפלסבו (180.1 שעות [רווח בר-סמך 95%, 162.1-201.6] לעומת 216.0 שעות [רווח בר-סמך 95%, 203.4-228.1]; חציון הפרש, -35.8 שעות [רווח בר-סמך 95%, -60.1 עד -12.4]; P=0.006). ביום 5 לגיוס, הירידה בעומס הנגיפי מתחילת המחקר הייתה גדולה יותר בקבוצת הסנוטביר מאשר בקבוצת הפלסבו (הפרש ממוצע [±SE], -1.51±0.14 log10 עותקים/מ"ל; רווח בר-סמך 95%, -1.79 עד -1.24). בנוסף, תוצאות המחקר בכל נקודות הסיום המשניות וניתוח תת-קבוצות האוכלוסייה הצביעו על כך שזנוטביר יכול לקצר את משך התסמינים בחולי COVID-19. תוצאות אלו מצביעות באופן מלא על כך שלצנוטביר יש יתרון משמעותי באינדיקציה זו.

מה שמועיל מאוד במחקר זה הוא שהוא מאמץ קריטריון חדש להערכת יעילות. ניתן לראות מהקובץ המצורף למאמר שהמחברים הקדישו זמן ניכר להדגמת מהימנות נקודת הסיום הזו ליעילות, כולל העקביות של מדידות חוזרות ונשנות של 11 תסמינים מרכזיים, והקשר שלה ל-14 תסמינים. אוכלוסיות פגיעות, במיוחד אלו עם מצבים רפואיים בסיסיים ואלו הסובלות מהשמנת יתר, מרוויחות יותר מהמחקר. זה מאשר את מהימנות המחקר מזוויות רבות, וגם מצביע על כך שצנוטביר עבר מערך מחקרי לערך קליני. פרסום תוצאות המחקר מאפשר לנו לראות את הצלחתם של חוקרים סינים לפתור באופן יצירתי בעיות מוכרות בינלאומיות. עם פיתוח תרופות חדשניות במדינתנו, אנו בהכרח נתמודד עם בעיות תכנון דומות נוספות של ניסויים קליניים שיש לפתור בעתיד.