חֲדָשׁוֹת

עבודת הכנת החיסון מתוארת לעתים קרובות כחוסר תודה. במילותיו של ביל פוג, אחד מרופאי בריאות הציבור הגדולים בעולם, "אף אחד לא יודה לך על שהצלת אותו ממחלה שמעולם לא ידע שיש לו".

אבל רופאי בריאות הציבור טוענים שהתשואה על ההשקעה גבוהה ביותר משום שחיסונים מונעים מוות ומוגבלות, במיוחד אצל ילדים. אז למה אנחנו לא מייצרים חיסונים למחלות שניתן למנוע באמצעות חיסון? הסיבה לכך היא שחיסונים חייבים להיות יעילים ובטוחים כדי שניתן יהיה להשתמש בהם באנשים בריאים, מה שהופך את תהליך פיתוח החיסונים לארוך וקשה.

לפני 2020, הזמן הממוצע מהתפיסה הראשונית ועד לרישוי חיסונים היה 10 עד 15 שנים, כאשר הזמן הקצר ביותר היה ארבע שנים (חיסון נגד חזרת). לפיכך, פיתוח חיסון נגד COVID-19 תוך 11 חודשים הוא הישג יוצא דופן, שהתאפשר הודות לשנים של מחקר בסיסי על פלטפורמות חיסונים חדשות, ובראשן mRNA. ביניהן, תרומתם של דרו וייסמן וד"ר קטלין קאריקו, זוכי פרס לסקר למחקר רפואי קליני לשנת 2021, חשובה במיוחד.

העיקרון העומד מאחורי חיסוני חומצות גרעין מושרש בחוק המרכזי של ווטסון וקריק, לפיו DNA מתועתק ל-mRNA, ו-mRNA מתורגם לחלבונים. לפני כמעט 30 שנה, הוכח כי החדרת DNA או mRNA לתא או לכל אורגניזם חי תבטא חלבונים שנקבעו על ידי רצפי חומצות גרעין. זמן קצר לאחר מכן, קונספט החיסון נגד חומצות גרעין אושר לאחר שחלבונים המתבטאים על ידי DNA אקסוגני הוכחו כגורמים לתגובה חיסונית מגנה. עם זאת, יישומים בעולם האמיתי של חיסוני DNA היו מוגבלים, בתחילה בגלל חששות בטיחות הקשורים לשילוב DNA בגנום האנושי, ומאוחר יותר בגלל הקושי בהגדלת אספקת DNA יעילה לגרעין.

לעומת זאת, mRNA, למרות שהוא רגיש להידרוליזה, נראה שקל יותר לתמרן אותו משום שהוא מתפקד בתוך הציטופלזמה ולכן אינו צריך להעביר חומצות גרעין לגרעין. עשרות שנים של מחקר בסיסי של וייסמן וקאריקו, תחילה במעבדה שלהם ומאוחר יותר לאחר מתן רישיון לשתי חברות ביוטכנולוגיה (Moderna ו-BioNTech), הובילו לחיסון mRNA להפוך למציאות. מה היה המפתח להצלחתם?

הם התגברו על מספר מכשולים. mRNA מזוהה על ידי קולטני זיהוי תבניות של מערכת החיסון המולדת (איור 1), כולל חברים ממשפחת קולטני Toll-like (TLR3 ו-TLR7/8, אשר חשים RNA דו-גדילי וחד-גדילי, בהתאמה) וחומצה רטינואית משרה את מסלול חלבון הגן I (RIG-1), אשר בתורו גורם לדלקת ומוות תאים (RIG-1 הוא קולטן זיהוי תבניות ציטופלזמי, שמזהה RNA דו-גדילי קצר ומפעיל אינטרפרון מסוג I, ובכך מפעיל את מערכת החיסון האדפטיבית). לפיכך, הזרקת mRNA לבעלי חיים עלולה לגרום להלם, דבר המצביע על כך שכמות ה-mRNA שניתן להשתמש בה בבני אדם עשויה להיות מוגבלת על מנת למנוע תופעות לוואי בלתי מקובלות.

כדי לחקור דרכים להפחית דלקות, וייסמן וקאריקו ניסו להבין את האופן שבו קולטני זיהוי תבניות מבחינים בין RNA שמקורו בפתוגנים לבין RNA שלהם עצמם. הם הבחינו כי RNA תוך-תאיים רבים, כגון RNA ריבוזומלי עשיר, עברו שינויים רבים והעריכו כי שינויים אלה אפשרו ל-RNA שלהם להימלט מזיהוי חיסוני.

פריצת דרך מרכזית הגיעה כאשר וייסמן וקאריקו הדגימו כי שינוי mRNA עם פסאודואורידין במקום אורידין הפחית את ההפעלה החיסונית תוך שמירה על היכולת לקודד חלבונים. שינוי זה מגביר את ייצור החלבון, עד פי 1,000 מזה של mRNA לא שונה, מכיוון שה-mRNA שעבר שינוי חומק מזיהוי על ידי חלבון קינאז R (חיישן שמזהה RNA ולאחר מכן עובר זרחון ומפעיל את גורם התחלת התרגום eIF-2α, ובכך משבית את תרגום החלבונים). mRNA שעבר שינוי פסאודואורידין הוא עמוד השדרה של חיסוני mRNA מורשים שפותחו על ידי מודרנה ופייזר-ביונטק.

פריצת הדרך הסופית הייתה לקבוע את הדרך הטובה ביותר לארוז את ה-mRNA ללא הידרוליזה ואת הדרך הטובה ביותר להעביר אותו לציטופלזמה. מספר ניסוחים של mRNA נבדקו במגוון חיסונים כנגד נגיפים אחרים. בשנת 2017, ראיות קליניות מניסויים כאלה הראו כי אנקפסולציה ומתן חיסוני mRNA עם ננו-חלקיקי שומנים הגבירו את האימונוגניות תוך שמירה על פרופיל בטיחות בר-ניהול.

מחקרים תומכים בבעלי חיים הראו כי ננו-חלקיקי שומנים מכוונים לתאים מציגי אנטיגן בבלוטות לימפה מתנקזות ומסייעים לתגובה על ידי גרימת הפעלה של סוגים ספציפיים של תאי T מסייעים פוליקולריים מסוג CD4. תאי T אלה יכולים להגביר את ייצור הנוגדנים, את מספר תאי הפלזמה ארוכי החיים ואת מידת תגובת תאי B בוגרים. שני חיסוני mRNA של COVID-19 המורשים כיום משתמשים שניהם בניסוחים של ננו-חלקיקי שומנים.

למרבה המזל, ההתקדמויות הללו במחקר בסיסי נעשו עוד לפני המגפה, מה שאפשר לחברות התרופות לבנות על הצלחתן. חיסוני mRNA בטוחים, יעילים ומיוצרים במוצרים המוני. יותר ממיליארד מנות של חיסון mRNA ניתנו, והגדלת הייצור ל-2-4 מיליארד מנות בשנים 2021 ו-2022 תהיה קריטית למאבק העולמי נגד COVID-19. לרוע המזל, קיים אי שוויון משמעותי בגישה לכלי מצילי חיים אלה, כאשר חיסוני mRNA ניתנים כיום בעיקר במדינות בעלות הכנסה גבוהה; ועד שייצור החיסונים יגיע לשיאו, אי השוויון יימשך.

באופן רחב יותר, mRNA מבטיח שחר חדש בתחום החיסונים, ומעניק לנו את ההזדמנות למנוע מחלות זיהומיות אחרות, כגון שיפור חיסוני שפעת ופיתוח חיסונים למחלות כמו מלריה, HIV ושחפת שהורגות מספר רב של חולים והן יחסית לא יעילות בשיטות קונבנציונליות. מחלות כמו סרטן, שנחשבו בעבר קשות לטיפול בגלל הסבירות הנמוכה לפיתוח חיסונים והצורך בחיסונים מותאמים אישית, יכולות כעת להיחשב לפיתוח חיסונים. mRNA אינו עוסק רק בחיסונים. מיליארדי המנות של mRNA שהזרקנו לחולים עד כה הוכיחו את בטיחותן, וסללו את הדרך לטיפולי RNA אחרים כגון החלפת חלבונים, הפרעות RNA ועריכת גנים מסוג CRISPR-Cas (אשכולות רגילים של חזרות פלינדרומיות קצרות במרווחים ואנדונוקרנאזות Cas קשורות). מהפכת ה-RNA רק החלה.

הישגיהן המדעיים של וייסמן וקאריקו הצילו מיליוני חיים, ומסע הקריירה של קאריקו מרגש, לא משום שהוא ייחודי, אלא משום שהוא אוניברסלי. בת פשוטת העם ממדינה מזרח אירופאית, היא היגרה לארצות הברית כדי להגשים את חלומותיה המדעיים, רק כדי להתמודד עם מערכת הקביעות האמריקאית, שנים של מימון מחקר רעוע והורדה בדרגה. היא אף הסכימה לקצץ בשכר כדי לשמור על פעילות המעבדה ולהמשיך במחקרה. המסע המדעי של קאריקו היה קשה, כזה שנשים, מהגרים ומיעוטים רבים העובדים באקדמיה מכירים. אם אי פעם התמזל מזלכם לפגוש את ד"ר קאריקו, היא מגלמת את משמעות הענווה; ייתכן שקשיי עברה הם ששומרים עליה מקורקעת.

העבודה הקשה וההישגים הגדולים של וייסמן וקאריקו מייצגים כל היבט של התהליך המדעי. אין צעדים, אין קילומטרים. עבודתם ארוכה וקשה, הדורשת נחישות, חוכמה וחזון. בעוד שאסור לנו לשכוח שלאנשים רבים ברחבי העולם עדיין אין גישה לחיסונים, אלו מאיתנו שזכו להתחסן נגד COVID-19 אסירי תודה על היתרונות המגנים של החיסונים. מזל טוב לשני מדענים בסיסיים שעבודתם יוצאת הדופן הפכה את חיסוני ה-mRNA למציאות. אני מצטרף לרבים אחרים בהבעת תודתי האינסופית להם.