חֲדָשׁוֹת

מחלת אלצהיימר, המקרה הנפוץ ביותר בקרב קשישים, פוגעת ברוב האנשים.

אחד האתגרים בטיפול במחלת אלצהיימר הוא שמתן תרופות לרקמת המוח מוגבל על ידי מחסום הדם-מוח. המחקר מצא כי אולטרסאונד ממוקד בעוצמה נמוכה מוכוון MRI יכול לפתוח באופן הפיך את מחסום הדם-מוח בחולים עם מחלת אלצהיימר או הפרעות נוירולוגיות אחרות, כולל מחלת פרקינסון, גידולי מוח וטרשת אמיוטרופית צידית.

ניסוי קטן שנערך לאחרונה במכון רוקפלר למדעי המוח באוניברסיטת מערב וירג'יניה הראה כי חולים במחלת אלצהיימר שקיבלו עירוי אדוקנומאב בשילוב עם אולטרסאונד ממוקד פתחו באופן זמני את מחסום הדם-מוח הפחיתו משמעותית את עומס עמילואיד בטא (Aβ) במוח בצד הניסוי. המחקר עשוי לפתוח דלתות חדשות לטיפולים בהפרעות מוחיות.

מחסום הדם-מוח מגן על המוח מפני חומרים מזיקים תוך מתן אפשרות לחומרים מזינים חיוניים לעבור דרכו. אך מחסום הדם-מוח גם מונע את אספקתן של תרופות טיפוליות למוח, אתגר חריף במיוחד בטיפול במחלת אלצהיימר. ככל שהעולם מזדקן, מספר האנשים עם מחלת אלצהיימר גדל משנה לשנה, ואפשרויות הטיפול בה מוגבלות, מה שמטיל עומס כבד על שירותי הבריאות. אדוקנומאב הוא נוגדן חד שבטי הקושר עמילואיד בטא (Aβ) שאושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול במחלת אלצהיימר, אך חדירתו למחסום הדם-מוח מוגבלת.

אולטרסאונד ממוקד מייצר גלים מכניים הגורמים לתנודות בין דחיסה לדילול. כאשר מוזרקים אותם לדם ונחשפים לשדה האולטרסאונד, הבועות נדחסות ומתרחבות יותר מהרקמה והדם שמסביב. תנודות אלו יוצרות לחץ מכני על דופן כלי הדם, וגורמות לקשרים ההדוקים בין תאי האנדותל להימתח ולהיפתח (איור למטה). כתוצאה מכך, שלמות מחסום הדם-מוח נפגעת, מה שמאפשר למולקולות להתפזר לתוך המוח. מחסום הדם-מוח מתרפא מעצמו תוך כשש שעות.

האיור מציג את השפעת האולטרסאונד הכיווני על דפנות הנימים כאשר בועות בגודל מיקרומטר נמצאות בכלי הדם. בשל הדחיסות הגבוהה של הגז, הבועות מתכווצות ומתרחבות יותר מהרקמה שמסביב, מה שגורם ללחץ מכני על תאי האנדותל. תהליך זה גורם לפתיחת קשרים הדוקים ועלול גם לגרום לקצוות האסטרוציטים ליפול מדופן כלי הדם, לפגוע בשלמות מחסום הדם-מוח ולקדם דיפוזיה של נוגדנים. בנוסף, תאי אנדותל שנחשפו לאולטרסאונד ממוקד הגבירו את פעילות ההובלה הוואקואולית הפעילה שלהם ודיכאו את תפקוד משאבת הפליטה, ובכך הפחיתו את ניקוי הנוגדנים במוח. איור ב' מציג את לוח הזמנים של הטיפול, הכולל טומוגרפיה ממוחשבת (CT) והדמיית תהודה מגנטית (MRI) לפיתוח תוכנית טיפול באולטרסאונד, טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET) של 18F-flubitaban בתחילת הטיפול, עירוי נוגדנים לפני טיפול באולטרסאונד ממוקד ועירוי מיקרו-וסיקולרי במהלך הטיפול, וניטור אקוסטי של אותות אולטרסאונד פיזור מיקרו-וסיקולרי המשמשים לשליטה בטיפול. התמונות שהתקבלו לאחר טיפול אולטרסאונד ממוקד כללו MRI עם חומר ניגוד משופר T1, שהראה כי מחסום הדם-מוח פתוח באזור שטופל באולטרסאונד. תמונות של אותו אזור לאחר 24 עד 48 שעות של טיפול אולטרסאונד ממוקד הראו ריפוי מלא של מחסום הדם-מוח. סריקת PET של 18F-flubitaban במהלך מעקב באחד החולים 26 שבועות לאחר מכן הראתה רמות נמוכות של Aβ במוח לאחר הטיפול. איור C מציג את מערך האולטרסאונד הממוקד מוכוון MRI במהלך הטיפול. קסדת המתמר ההמיספרי מכילה יותר מ-1,000 מקורות אולטרסאונד המתכנסים לנקודת מוקד אחת במוח באמצעות הנחיה בזמן אמת מ-MRI.

בשנת 2001, אולטרסאונד ממוקד הוכח לראשונה כגורם לפתיחת מחסום הדם-מוח במחקרים בבעלי חיים, ומחקרים פרה-קליניים מאוחרים יותר הראו שאולטרסאונד ממוקד יכול לשפר את מתן התרופות ואת יעילותן. מאז, נמצא שאולטרסאונד ממוקד יכול לפתוח בבטחה את מחסום הדם-מוח בחולי אלצהיימר שאינם מקבלים תרופות, ויכול גם לספק נוגדנים לגרורות במוח של סרטן השד.

תהליך אספקת מיקרו-בועות

מיקרו-בועות הן חומר ניגוד אולטרסאונד המשמש בדרך כלל למעקב אחר זרימת הדם וכלי הדם באבחון אולטרסאונד. במהלך טיפול באולטרסאונד, הוזרק תרחיף בועות לא פירוגני מצופה פוספוליפידים של אוקטפלואורופרופאן דרך הווריד (איור 1B). מיקרו-בועות הן רב-מפוזרות מאוד, עם קטרים ​​הנעים בין פחות מ-1 מיקרומטר ליותר מ-10 מיקרומטר. אוקטפלואורופרופאן הוא גז יציב שאינו מתפרק וניתן להפריש דרך הריאות. קליפת השומנים העוטפת ומייצבת את הבועות מורכבת משלושה ליפידים אנושיים טבעיים שעוברים מטבוליזם באופן דומה לפוספוליפידים אנדוגניים.

יצירת אולטרסאונד ממוקד

אולטרסאונד ממוקד נוצר על ידי קסדה בצורת מתמר חצי כדורית המקיפה את ראש המטופל (איור 1C). הקסדה מצוידת ב-1024 מקורות אולטרסאונד הנשלטים באופן עצמאי, הממוקדים באופן טבעי במרכז ההמיספרה. מקורות אולטרסאונד אלה מופעלים על ידי מתחי תדר רדיו סינוסואידליים ופולטים גלי אולטרסאונד המונחים על ידי דימות תהודה מגנטית. המטופל חובש קסדה ומים נטולי גזים זורמים סביב הראש כדי להקל על העברת האולטרסאונד. האולטרסאונד עובר דרך העור והגולגולת אל מטרת המוח.

שינויים בעובי ובצפיפות הגולגולת ישפיעו על התפשטות האולטרסאונד, וכתוצאה מכך זמן ההגעה של האולטרסאונד לנגע ​​יהיה מעט שונה. ניתן לתקן עיוות זה על ידי רכישת נתוני טומוגרפיה ממוחשבת ברזולוציה גבוהה כדי לקבל מידע על צורת הגולגולת, העובי והצפיפות. מודל סימולציה ממוחשב יכול לחשב את הסטת הפאזה המפוצה של כל אות הנעה כדי לשחזר את המיקוד החד. על ידי שליטה בפאזה של אות ה-RF, ניתן למקד את האולטרסאונד באופן אלקטרוני ולמקם אותו כך שיכסה כמויות גדולות של רקמה מבלי להזיז את מערך מקור האולטרסאונד. מיקום רקמת המטרה נקבע על ידי דימות תהודה מגנטית של הראש תוך כדי חבישת קסדה. נפח המטרה מתמלא ברשת תלת-ממדית של נקודות עיגון אולטרסאונד, הפולטות גלי אולטרסאונד בכל נקודת עיגון למשך 5-10 מילישניות, החוזרות על עצמן כל 3 שניות. עוצמת האולטרסאונד עולה בהדרגה עד שמתגלה אות פיזור הבועות הרצוי, ולאחר מכן מוחזקת למשך 120 שניות. תהליך זה חוזר על עצמו על רשתות אחרות עד שנפח המטרה מכוסה לחלוטין.

פתיחת מחסום הדם-מוח דורשת שהאמפליטודה של גלי הקול תעלה על סף מסוים, שמעבר לו חדירות המחסום עולה עם הגדלת אמפליטודת הלחץ עד שנוצר נזק לרקמות, המתבטא באקסוסמוזיס של כדוריות הדם האדומות, דימום, אפופטוזיס ונמק, שכולם קשורים לעיתים קרובות לקריסת בועות (הנקראת קוויטציה אינרציאלית). הסף תלוי בגודל המיקרו-בועות ובחומר הקליפה. על ידי זיהוי ופירוש אותות האולטרסאונד המפוזרים על ידי המיקרו-בועות, ניתן לשמור על החשיפה בטווח בטוח.

לאחר טיפול אולטרסאונד, נעשה שימוש ב-MRI משוקלל T1 עם חומר ניגוד כדי לקבוע האם מחסום הדם-מוח פתוח במיקום המטרה, ותמונות משוקללות T2 שימשו כדי לאשר האם התרחשה אקסטרוזציה או דימום. תצפיות אלו מספקות הנחיות להתאמת טיפולים אחרים, במידת הצורך.

הערכה וסיכוי להשפעה טיפולית

החוקרים כימתו את השפעת הטיפול על עומס ה-Aβ במוח על ידי השוואת טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים של 18F-flubitaban לפני ואחרי הטיפול, כדי להעריך את ההבדל בנפח ה-Aβ בין האזור המטופל לאזור דומה בצד הנגדי. מחקר קודם של אותו צוות הראה כי מיקוד אולטרסאונד פשוט יכול להפחית מעט את רמות ה-Aβ. הירידה שנצפתה בניסוי זה הייתה אף גדולה יותר מאשר במחקרים קודמים.

בעתיד, הרחבת הטיפול לשני צידי המוח תהיה קריטית להערכת יעילותו בעיכוב התקדמות המחלה. בנוסף, יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע את הבטיחות והיעילות לטווח ארוך, ויש לפתח מכשירים טיפוליים חסכוניים שאינם מסתמכים על הנחיית MRI מקוונת כדי שיהיו זמינים יותר. עם זאת, הממצאים עוררו אופטימיות שהטיפול והתרופות שמסלקות את Aβ יוכלו בסופו של דבר להאט את התקדמות מחלת אלצהיימר.