חֲדָשׁוֹת

היפרליפידמיה מעורבת מאופיינת ברמות גבוהות של ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL) וליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים בפלזמה, מה שמוביל לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם טרשתיות באוכלוסיית חולים זו.
ANGPTL3 מעכב את פעילותם של ליפופרוטאין ליפאז ואנדוספיאז, כמו גם את קליטת הכבד של ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים. נשאים של הווריאנט המומת של ANGPTL3 הראו רמות נמוכות יותר של טריגליצרידים, כולסטרול LDL, כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL) וכולסטרול שאינו HDL, כמו גם סיכון נמוך יותר למחלות לב וכלי דם טרשתיות. זודסיראן היא תרופה המעכבת RNA קטן (RNAi) המכוון לביטוי ANGPTL3 בכבד.

היפרליפידמיה מעורבת מתייחסת לרמות גבוהות של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) וליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים. ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים (כולל כילומיקרונים, ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL) וכולסטרול שיורי) ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות של מחלה טרשתית. אין טיפול יעיל להיפרליפידמיה מעורבת.
ידוע כי באטס מפחית את רמות הטריגליצרידים (TG), אך ההפחתה מוגבלת. יחד עם זאת, לתרופות להורדת TG, כולל באטס (כגון חומצה אצטית איקוספנטאנואית וכו'), אין השפעה משמעותית על הסיכון למחלות טרשת עורקים הנגרמות מרמות גבוהות של כולסטרול שיורי. בנוסף, מחקרים קודמים בחולים שכבר נוטלים סטטינים הראו כי תרופות משולבות להורדת TG אינן מפחיתות את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים. גורמים אלה מקשים מאוד על הטיפול בהיפרליפידמיה מעורבת.
ANGPTL3 (חלבון דמוי אנגיופויאטין 3) מווסת את חילוף החומרים של ליפידים וליפופרוטאינים, כולל TG וכולסטרול שאינו HDL-C, על ידי עיכוב הפיך של ליפופרוטאין ליפאז, אנדוספיאז וקליטת ליפופרוטאין בכבד התלויה בקולטני LDL. נמצא כי וריאנט ההשבתה של ANGPTL3 מוביל לעלייה בפעילות ליפופרוטאין ליפאז ואנדוספיאז, מה שמוביל בתורו לרמות נמוכות של ליפופרוטאין בפלזמה ברוב המקרים. אלה כוללים ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים (כלומר, כילומיקרון, כולסטרול שיורי, VLDL, ליפופרוטאין בצפיפות בינונית [IDL]), LDL, ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL), ליפופרוטאין (α) ומרכיבי הכולסטרול שלהם. לאנשים הטרוזיגוטים הנושאים וריאנט זה יש סיכון מופחת בכ-40% למחלה טרשתית, ולא נמצא פנוטיפ קליני שלילי. ANGPTL3 מתבטא בכבד, וטיפולים להשתקת גנים המכוונים ל-mRNA שלו, המכונים תרופות siRNA (RNA מפריע קטן), הם טיפול היברידי מבטיח להיפרליפידמיה.
ב-12 בספטמבר 2024, פרסם ה-New England Journal of Medicine (NEJM) מחקר ARCHES 2 המאשר כי תרופת ה-siRNA זודאסיראן הפחיתה משמעותית את רמות הטרוגנולרים בחולים עם היפרליפידמיה מעורבת [1]. ARCHES-2 הוא ניסוי שלב 2b, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, לבחינת טווח מינון. סך הכל נכללו 204 חולים עם היפרליפידמיה מעורבת (רמות טריגליצידן בצום 150-499 מ"ג/ד"ל, רמות LDL-C ≤70 מ"ג/ד"ל או רמות שאינן HDL-C ≤100 מ"ג/ד"ל). הם חולקו לקבוצת זודאסיראן 50 מ"ג, קבוצת 100 מ"ג, קבוצת 200 מ"ג וקבוצת ביקורת פלצבו. החולים קיבלו זריקות תת עוריות בשבוע 1 ו-12, וקיבלו טיפול מונע המשך עד שבוע 36.
נקודת הסיום העיקרית הייתה אחוז השינוי ב-TG מתחילת המחקר ועד שבוע 24. המחקר מצא שעד שבוע 24, רמות TG בקבוצת זודאסיראן ירדו משמעותית באופן תלוי מינון (רמות TG בכל קבוצת מינון ירדו ב-51, 57 ו-63 נקודות אחוז, בהתאמה, בהשוואה לאלו בקבוצת הפלצבו) (P<0.001 עבור כל ההשוואות). ANGPTL3 ירד גם הוא ב-54 נקודות אחוז, 70 נקודות אחוז ו-74 נקודות אחוז, בהתאמה. רמות שאינן HDL-C ירדו ב-29 נקודות אחוז, 29 נקודות אחוז ו-36 נקודות אחוז, רמות אפוליפופרוטאין B ירדו ב-19 נקודות אחוז, 15 נקודות אחוז ו-22 נקודות אחוז, ורמות LDL-C ירדו ב-16 נקודות אחוז, 14 נקודות אחוז ו-20 נקודות אחוז, בהתאמה, ותוצאות אלו נמשכו עד השבוע ה-36. בשבוע 24, זודאסיראן
ב-88% מהחולים בקבוצת ה-200 מ"ג, רמת הטרוגניקל בצום ירדה לטווח הנורמלי.

חצים אדומים בימים 1 ו-12 מצביעים על מתן זודסיראן או פלצבו.

רמות טריגליצרידים בצום ירדו לנורמה בשבוע 24 (150
מ"ג/ד"ל או פחות)
כל עמוד מייצג מטופל אחד.

המחקר גם מצא כי זוטסיראן היה בטוח בכל קבוצות המינון, כאשר רק 2 חולים הפסיקו את המחקר עקב תופעות לוואי (1 בקבוצת הפלצבו ו-1 בקבוצת זוטסיראן במינון 100 מ"ג). כל תופעות הלוואי החמורות בקבוצת זוטסיראן חלפו עד סוף המחקר, והיה מקרה מוות אחד בקבוצת הפלצבו. תופעת הלוואי היחידה שהייתה מדאיגה הייתה עלייה ב-HBA1c בקבוצת זוטסיראן במינון 200 מ"ג בהשוואה לפלצבו (שינוי ממוצע מתחילת המחקר עד שבוע 24 [±סטיית תקן], 0.38±0.66% לעומת -0.03±0.88% בחולים עם סוכרת קיימת). חולים ללא סוכרת היו 0.12±0.19% לעומת -0.03±0.19%).
בפרט, כמעט כל החולים במחקר (96%) טופלו בסטטינים (37% מהם היו סטטינים במינון גבוה), 1% טופלו במעכב אנזים ממיר פרופרוטאינים סובטיליזין 9 (PCSK9i), ו-21% טופלו בפיברטים. לכן, הוספת זודסיראן על בסיס משטר הטיפול הקונבנציונלי הנוכחי עדיין השיגה השפעות ניכרות של הורדת שומנים בדם, מה שמספק משטר טיפול חדש לטיפול בהיפרליפידמיה מעורבת בעתיד.
בשבוע 24, המינון המקסימלי של 200 מ"ג של זוטסיראן במחקר הפחית את רמות הכולסטרול השיורי ב-34.4 מ"ג/ד"ל בהשוואה לפלצבו. בהתבסס על המודלים הנוכחיים, ירידה זו צפויה להפחית אירועי לוואי קרדיאליים משמעותיים ב-20 אחוזים. לזודסיראן יש פוטנציאל לשמש כטיפול יחיד לכל רכיבי הליפופרוטאין כדי להפחית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בחולים. לכן, יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע את הפוטנציאל של תרופה זו בהפחתת הסיכון למחלות טרשת עורקים.
מחקר MUIR פאזה 2b, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, שפורסם בו זמנית ב-NEJM, השתמש בתרופת siRNA נוספת, פלוזאסיראן, לטיפול בהיפרליפידמיה מעורבת [2]. פלוזאסיראן נועד להפחית את הביטוי של APOC3, הגן המקודד לאפוליפופרוטאין C3 (APOC3), מווסת של מטבוליזם של טריגליצרידים, בכבד, ובכך להפחית את רמות הטרגליק והכולסטרול השיורי. הירידות ברמות הטרגליק והכולסטרול השיורי שנצפו במחקר היו דומות לאלו שנמצאו במחקר ARCHES-2. לכן, משערים כי בחולים עם היפרליפידמיה מעורבת, לשתי התרופות השפעות דומות בהפחתת רמת הליפופרוטאין העשיר בטריגליצרידים והכולסטרול השיורי.
תוצאות שני מחקרי ה-siRNA מראות שמדובר בסוג תרופות מבטיח מאוד שיביא אפשרויות חדשות לטיפול בהיפרליפידמיה מעורבת וישפרו את התוצאות הקרדיווסקולריות בחולים.