חֲדָשׁוֹת

נדודי שינה הם הפרעת השינה הנפוצה ביותר, המוגדרת כהפרעת שינה המתרחשת שלושה לילות או יותר בשבוע, נמשכת יותר משלושה חודשים, ואינה נגרמת מחוסר הזדמנויות שינה. כ-10% מהמבוגרים עומדים בקריטריונים של נדודי שינה, ועוד 15% עד 20% מדווחים על תסמיני נדודי שינה מזדמנים. חולי נדודי שינה ארוכי טווח נמצאים בסיכון מוגבר לפתח דיכאון חמור, יתר לחץ דם, מחלת אלצהיימר ואובדן כושר עבודה.

בעיות קליניות

המאפיינים של נדודי שינה הם איכות או משך שינה לא מספקים, מלווים בקשיי הירדמות או שמירה על שינה, כמו גם מצוקה נפשית חמורה או תפקוד לקוי במהלך היום. נדודי שינה הם הפרעת שינה המתרחשת שלושה לילות או יותר בשבוע, נמשכת יותר משלושה חודשים, ואינה נגרמת על ידי הזדמנויות שינה מוגבלות. נדודי שינה מתרחשים לעיתים קרובות במקביל למחלות גופניות אחרות (כגון כאב), מחלות נפש (כגון דיכאון) והפרעות שינה אחרות (כגון תסמונת הרגליים חסרות המנוחה ודום נשימה בשינה).

נדודי שינה הם הפרעת השינה הנפוצה ביותר בקרב האוכלוסייה הכללית, והיא גם אחת הבעיות המוזכרות ביותר כאשר מטופלים פונים לטיפול במוסדות רפואה ראשונית, אך לעתים קרובות אינם מטופלים. כ-10% מהמבוגרים עומדים בקריטריונים לנדודי שינה, ועוד 15% עד 20% מהמבוגרים מדווחים על תסמיני נדודי שינה מזדמנים. נדודי שינה שכיחים יותר בקרב נשים ואנשים עם בעיות נפשיות או פיזיות, ושיעור ההיארעות שלהם יגדל בגיל העמידה ואחרי גיל העמידה, כמו גם בתקופה שלפני גיל המעבר ובגיל המעבר. אנו עדיין יודעים מעט מאוד על המנגנונים הפתולוגיים והפיזיולוגיים של נדודי שינה, אך כיום מקובל לחשוב שגירוי יתר פסיכולוגי ופיזיולוגי הם המאפיינים המרכזיים שלה.

נדודי שינה עשויים להיות תלויי מצב או מזדמנים, אך למעלה מ-50% מהחולים חווים נדודי שינה מתמשכים. נדודי השינה הראשונים נובעים בדרך כלל מסביבת מגורים מלחיצה, בעיות בריאות, לוחות זמנים לא תקינים בעבודה או נסיעה בין אזורי זמן מרובים (הפרש שעות). למרות שרוב האנשים יחזרו לשינה רגילה לאחר הסתגלות לאירועים מעוררים, אלו הנוטים לנדודי שינה עלולים לחוות נדודי שינה כרוניים. גורמים פסיכולוגיים, התנהגותיים או פיזיים מובילים לעיתים קרובות לקשיי שינה ארוכי טווח. נדודי שינה ארוכי טווח מלווה בסיכון מוגבר לדיכאון חמור, יתר לחץ דם, מחלת אלצהיימר ואובדן כושר עבודה.

הערכה ואבחון של נדודי שינה מסתמכים על בירור מפורט של ההיסטוריה הרפואית, רישום תסמינים, מהלך המחלה, מחלות נלוות וגורמים מעוררים אחרים. רישום התנהגות ערות ושינה במשך 24 שעות יכול לזהות מטרות התערבות התנהגותיות וסביבתיות נוספות. כלי הערכה ויומני שינה המדווחים על ידי המטופלים יכולים לספק מידע בעל ערך על אופי וחומרת תסמיני נדודי השינה, לסייע באיתור הפרעות שינה אחרות ולנטר את התקדמות הטיפול.

אסטרטגיה וראיות

השיטות הנוכחיות לטיפול בנדודי שינה כוללות תרופות מרשם ותרופות ללא מרשם, טיפול פסיכולוגי והתנהגותי (הידוע גם כטיפול קוגניטיבי-התנהגותי [CBT-I] לנדודי שינה), וטיפולים אדג'ובנטיים ואלטרנטיביים. מסלול הטיפול הרגיל עבור מטופלים הוא תחילה להשתמש בתרופות ללא מרשם ולאחר מכן להשתמש בתרופות מרשם לאחר פנייה לטיפול רפואי. מעט מטופלים מקבלים טיפול CBT-I, בין היתר בשל מחסור במטפלים מיומנים היטב.

CBTI-I
טיפול CBT-I כולל סדרה של אסטרטגיות שמטרתן לשנות דפוסי התנהגות וגורמים פסיכולוגיים המובילים לנדודי שינה, כגון חרדה מוגזמת ואמונות שליליות לגבי שינה. התוכן המרכזי של טיפול CBT-I כולל אסטרטגיות התנהגותיות ותזמון שינה (הגבלת שינה ושליטה בגירויים), שיטות הרפיה, התערבויות פסיכולוגיות וקוגניטיביות (או שתיהן) שמטרתן לשנות אמונות שליליות ודאגות מוגזמות לגבי נדודי שינה, כמו גם חינוך להיגיינת שינה. שיטות התערבות פסיכולוגיות אחרות כגון טיפול בקבלה ומחויבות וטיפול מבוסס מיינדפולנס שימשו גם הן לטיפול בנדודי שינה, אך ישנם נתונים מוגבלים התומכים ביעילותם, ויש להתמיד בהם למשך זמן רב יחסית כדי להפיק תועלת. טיפול CBT-I הוא טיפול מרשם המתמקד בשינה ומכוון בעיות. הוא בדרך כלל מונחה על ידי מטפל בבריאות הנפש (כגון פסיכולוג) למשך 4-8 פגישות ייעוץ. ישנן שיטות יישום שונות עבור טיפול CBT-I, כולל טיפול קצר וטיפול קבוצתי, בהשתתפות אנשי מקצוע אחרים בתחום הבריאות (כגון אחיות מתרגלות), כמו גם שימוש בטלרפואה או בפלטפורמות דיגיטליות.

כיום, טיפול CBT-I מומלץ כטיפול קו ראשון בהנחיות קליניות על ידי ארגונים מקצועיים רבים. ניסויים קליניים ומטה-אנליזות הראו כי CBT-I יכול לשפר משמעותית את התוצאות המדווחות על ידי המטופלים. במטה-אנליזה של ניסויים אלה, נמצא כי CBT-I משפר את חומרת תסמיני נדודי השינה, את זמן תחילת השינה ואת זמן היקיצה לאחר השינה. השיפור בתסמינים במהלך היום (כגון עייפות ומצב רוח) ואיכות החיים הוא קטן יחסית, בין היתר בשל השימוש במדדים גנריים שלא פותחו במיוחד עבור נדודי שינה. בסך הכל, כ-60% עד 70% מהמטופלים חוו תגובה קלינית, עם ירידה של 7 נקודות במדד חומרת נדודי השינה (ISI), הנע בין 0 ל-28 נקודות, כאשר ציונים גבוהים יותר מצביעים על נדודי שינה חמורים יותר. לאחר 6-8 שבועות של טיפול, כ-50% מחולי נדודי השינה חווים הפוגה (ציון כולל ISI, <8), ו-40% -45% מהמטופלים משיגים הפוגה רציפה למשך 12 חודשים.

במהלך העשור האחרון, טיפול קוגניטיבי התנהגותי (CBT-I) דיגיטלי (eCBT-I) הפך פופולרי יותר ויותר ועשוי בסופו של דבר לצמצם את הפער המשמעותי בין הביקוש ל-CBT-I לבין הנגישות אליו. ל-ECBT-I יש השפעה חיובית על מספר תוצאות שינה, כולל חומרת נדודי שינה, יעילות שינה, איכות שינה סובייקטיבית, ערות לאחר שינה, משך שינה, משך שינה כולל ומספר התעוררויות בלילה. השפעות אלו דומות לאלו שנצפו בניסויי CBT-I פנים אל פנים ונמשכות 4-48 שבועות לאחר מעקב.

טיפול במחלות נלוות כמו דיכאון וכאב כרוני יכול להקל על תסמיני נדודי שינה, אך בדרך כלל אינו יכול לפתור לחלוטין את בעיות נדודי השינה. להיפך, טיפול בנדודי שינה יכול לשפר את השינה של חולים עם מחלות נלוות, אך ההשפעה על המחלות הנלוות עצמן אינה עקבית. לדוגמה, טיפול בנדודי שינה יכול להקל על תסמיני דיכאון, להפחית את שיעור ההיארעות ושיעור ההישנות של דיכאון, אך בעל השפעה מועטה על כאב כרוני.

גישת הטיפול המדורגת עשויה לסייע בטיפול בבעיית חוסר המשאבים הנדרשים לטיפולים פסיכולוגיים והתנהגותיים מסורתיים. גישה אחת מציעה שימוש בשיטות חינוך, ניטור ועזרה עצמית ברמה הראשונה, טיפול פסיכולוגי והתנהגותי דיגיטלי או קבוצתי ברמה השנייה, טיפול פסיכולוגי והתנהגותי פרטני ברמה השלישית, וטיפול תרופתי כתוספת קצרת טווח בכל רמה.

טיפול תרופתי
במהלך 20 השנים האחרונות, דפוס המרשם של תרופות היפנוטיות בארצות הברית עבר שינויים משמעותיים. כמות המרשם של אגוניסטים לקולטן בנזודיאזפינים ממשיכה לרדת, בעוד שכמות המרשם של טרזודון ממשיכה לעלות, אם כי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לא רשם נדודי שינה כאינדיקציה לטרזודון. בנוסף, אנטגוניסטים לקולטן מדכא תיאבון הושקו בשנת 2014 והם נמצאים בשימוש נרחב.

גודל ההשפעה של תרופה חדשה (משך התרופה, <4 שבועות) על התוצאה העיקרית מוגדר באמצעות סולמות הערכה של המטופל, כולל מדד חומרת נדודי השינה, מדד איכות השינה של פיטסבורג, שאלון השינה של לידס ויומן השינה. גודל השפעה של 0.2 נחשב קטן, גודל השפעה של 0.5 נחשב בינוני, וגודל השפעה של 0.8 נחשב גדול.

קריטריוני בירס (רשימה של תרופות הנחשבות יחסית לא מתאימות לחולים בני 65 ומעלה) ממליצים להימנע משימוש בתרופה זו.

התרופה לא אושרה על ידי ה-FDA לטיפול בנדודי שינה. כל התרופות המפורטות בטבלה מסווגות כתרופות להריון מסוג C על ידי ה-FDA האמריקאי, למעט התרופות הבאות: טריאזולם וטמזפאם (סוג X); קלונאזפאם (סוג D); דיפנהידרמין ודוסטמין (סוג B).
1. תרופות היפנוטיות מקבוצת אגוניסטים לקולטן בנזודיאזפינים
אגוניסטים לקולטן בנזודיאזפינים כוללים תרופות בנזודיאזפינים ותרופות שאינן בנזודיאזפינים (הידועות גם כתרופות מסוג Z). ניסויים קליניים ומטה-אנליזות הראו כי אגוניסטים לקולטן בנזודיאזפינים יכולים לקצר ביעילות את זמן השינה, להפחית את התעוררויות לאחר השינה ולהגדיל מעט את משך השינה הכולל (טבלה 4). על פי דיווחי מטופלים, תופעות הלוואי של אגוניסטים לקולטן בנזודיאזפינים כוללות אמנזיה אנטרוגרדית (<5%), הרגעה למחרת (5%~10%), והתנהגויות מורכבות במהלך השינה כגון חלומות בהקיץ, אכילה או נהיגה (3%~5%). תופעת הלוואי האחרונה נובעת מאזהרת הקופסה השחורה של זולפידם, זלפלון ואסיטלופרם. 20% עד 50% מהמטופלים חווים סבילות לתרופות ותלות פיזיולוגית לאחר נטילת תרופות בכל לילה, המתבטאות כנדודי שינה חוזרים ותסמונת גמילה.

2. תרופות הטרוציקליות הרגעה
תרופות נוגדות דיכאון מרגיעות, כולל תרופות טריציקליות כגון אמיטריפטילין, דמתילאמין ודוקספין, ותרופות הטרוציקליות כגון אולנזפין וטרזודון, הן תרופות נפוצות לטיפול בנדודי שינה. רק דוקספין (3-6 מ"ג מדי יום, נלקח בלילה) אושר על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול בנדודי שינה. עדויות עדכניות מצביעות על כך שתרופות נוגדות דיכאון מרגיעות יכולות לשפר באופן כללי את איכות השינה, את יעילות השינה ולהאריך את משך השינה הכולל, אך יש להן השפעה מועטה על משך השינה. למרות שה-FDA האמריקאי אינו מפרט נדודי שינה כאינדיקציה לתרופות אלו, קלינאים ומטופלים מעדיפים לעתים קרובות תרופות אלו מכיוון שיש להן תופעות לוואי קלות במינונים נמוכים והניסיון הקליני הראה את יעילותן. תופעות הלוואי כוללות טשטוש, יובש בפה, עיכוב בהולכה לבבית, לחץ דם נמוך ויתר לחץ דם.

3. אנטגוניסטים של קולטני תיאבון
הנוירונים המכילים אורקסין בהיפותלמוס הצידי מגרים את הגרעינים בגזע המוח ובהיפותלמוס המקדמים ערנות, ומעכבים את הגרעינים באזורים הקדם-אופטיים הצידיים והמדיאליים הגחוניים המקדמים שינה. לעומת זאת, מדכאי תיאבון יכולים לעכב הולכה עצבית, לדכא ערנות ולקדם שינה. שלושה אנטגוניסטים כפולים לקולטן אורקסין (סוקורקסנט, למבורקסנט ודרידורקסינט) אושרו על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול בנדודי שינה. ניסויים קליניים תומכים ביעילותם בתחילת השינה ובשימורה. תופעות הלוואי כוללות טשטוש, עייפות וחלימה לא תקינה. עקב מחסור בהורמוני תיאבון אנדוגניים, העלול להוביל לנרקולפסיה עם קטפלקסיה, אנטגוניסטים להורמוני תיאבון הם התווית נגד בחולים כאלה.

4. אגוניסטים של קולטני מלטונין ומלטונין
מלטונין הוא הורמון המופרש על ידי בלוטת האצטרובל בתנאי חושך בלילה. מלטונין חיצוני יכול להגיע לריכוזים בדם מעבר לרמות הפיזיולוגיות, עם משכי זמן משתנים בהתאם למינון ולפורמולה הספציפיים. המינון המתאים של מלטונין לטיפול בנדודי שינה לא נקבע. ניסויים מבוקרים שכללו מבוגרים הראו כי למלטונין יש השפעה מינורית על תחילת השינה, כמעט ללא השפעה על ערות במהלך השינה ומשך השינה הכולל. תרופות הנקשרות לקולטני מלטונין MT1 ו-MT2 אושרו לטיפול בנדודי שינה עמידים (ramelteon) ובהפרעת ערות בשינה היממה (tasimelteon). כמו מלטונין, לתרופות אלו כמעט ואין השפעה על ערות או משך השינה הכולל לאחר ההירדמות. ישנוניות ועייפות הן תופעות הלוואי הנפוצות ביותר.

5. תרופות אחרות
אנטי-היסטמינים בתרופות ללא מרשם (דיפנהידרמין ודוסטמין) ובתרופות מרשם (הידרוקסזין) הם התרופות הנפוצות ביותר לטיפול בנדודי שינה. הנתונים התומכים ביעילותם חלשים, אך נגישותם ובטיחותם הנתפסת למטופלים עשויות להיות הסיבות לפופולריות שלהם בהשוואה לאגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים. אנטי-היסטמינים מרגיעים יכולים לגרום להרגעה מוגזמת, תופעות לוואי אנטיכולינרגיות ולהגביר את הסיכון לדמנציה. גאבאפנטין ופרגאבאלין משמשים בדרך כלל לטיפול בכאב כרוני והם גם תרופות קו ראשון לטיפול בתסמונת הרגליים חסרות המנוחה. לתרופות אלו יש השפעה מרגיעה, הן מגבירות שינה בגלים איטיים ומשמשות לטיפול בנדודי שינה (מעבר לאינדיקציות), במיוחד כאשר הן מלוות בכאב. עייפות, נמנום, סחרחורת ואטקסיה הן תופעות הלוואי הנפוצות ביותר.

בחירת תרופות היפנוטיות
אם נבחרה תרופה לטיפול, אגוניסטים קצרי טווח לקולטן בנזודיאזפינים, אנטגוניסטים לאורקסין, או תרופות הטרוציקליות במינון נמוך הן הבחירות הראשונות הסבירות ברוב המצבים הקליניים. אגוניסטים לקולטן בנזודיאזפינים עשויים להיות הטיפול המועדף עבור חולי אינסומניה עם תסמיני הופעת שינה, חולים צעירים יותר, וחולים שעשויים להזדקק לתרופות לטווח קצר (כגון אינסומניה עקב גורמי לחץ חריפים או תקופתיים). בטיפול בחולים עם תסמינים הקשורים לשמירה על שינה או התעוררות מוקדמת, קשישים, ואנשים עם הפרעות שימוש בחומרים או דום נשימה בשינה, תרופות הטרוציקליות במינון נמוך או מדכאי תיאבון עשויות להיות הבחירה הראשונה.

על פי קריטריוני בירס, רשימת התרופות שאינן מתאימות יחסית לחולים בני 65 ומעלה כוללת אגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים ותרופות הטרוציקליות, אך אינה כוללת אנטגוניסטים של דוקספין, טרזודון או אורקסין. הטיפול התחלתי כולל בדרך כלל נטילת תרופות בכל לילה במשך 2-4 שבועות, ולאחר מכן הערכה מחודשת של ההשפעות ותופעות הלוואי. אם יש צורך בטיפול תרופתי ארוך טווח, יש לעודד נטילת תרופות לסירוגין (2-4 פעמים בשבוע). יש להדריך את החולים ליטול תרופות 15-30 דקות לפני השינה. לאחר נטילת תרופות ארוכות טווח, חלק מהחולים עלולים לפתח תלות בתרופות, במיוחד בעת שימוש באגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים. לאחר שימוש ארוך טווח, הפחתות מתוכננות (כגון הפחתה של 25% בשבוע) יכולות לסייע בהפחתה או בהפסקת נטילת תרופות היפנוטיות.

הבחירה בין טיפול משולב לבין טיפול יחיד
מספר מחקרים השוואתיים קיימים הראו כי בטווח הקצר (4-8 שבועות), ל-CBT-I ולתרופות היפנוטיות (בעיקר תרופות מסוג Z) השפעות דומות על שיפור רציפות השינה, אך טיפול תרופתי יכול להגדיל משמעותית את משך השינה הכולל בהשוואה ל-CBT-I. בהשוואה לשימוש ב-CBT-I בלבד, טיפול משולב יכול לשפר את השינה מהר יותר, אך יתרון זה פוחת בהדרגה בשבוע הרביעי או החמישי של הטיפול. בנוסף, בהשוואה לתרופות או טיפול משולב, שימוש ב-CBT-I בלבד יכול לשפר את השינה בצורה מתמשכת יותר. אם קיימת שיטה חלופית נוחה יותר לנטילת כדורי שינה, היענותם של חלק מהמטופלים לעצות התנהגותיות עשויה לרדת.