חֲדָשׁוֹת

טיפול בתאי T באמצעות קולטן אנטיגן כימרי (CAR) הפך לטיפול חשוב עבור גידולים המטולוגיים חוזרים או עמידים. נכון לעכשיו, ישנם שישה מוצרי CAR-T אוטואוטומטיים שאושרו לשוק בארצות הברית, בעוד שישנם ארבעה מוצרי CAR-T הרשומים בסין. בנוסף, מגוון מוצרי CAR-T אוטולוגיים ואלוגניים נמצאים בפיתוח. חברות תרופות עם מוצרים מהדור הבא פועלות לשיפור היעילות והבטיחות של טיפולים קיימים עבור גידולים המטולוגיים ממאירים תוך התמקדות בגידולים מוצקים. תאי CAR-T מפותחים גם לטיפול במחלות לא ממאירות כמו מחלות אוטואימוניות.

עלות טיפול בתאי CAR-T גבוהה (כיום, עלות CAR-T/CAR בארצות הברית נעה בין 370,000 ל-530,000 דולר אמריקאי, ומוצרי ה-CAR-T הזולים ביותר בסין עולים 999,000 יואן/קאר). יתר על כן, השכיחות הגבוהה של תגובות רעילות קשות (במיוחד תסמונת נוירוטוקסית הקשורה לתאי אימונואפקטור [ICANS] בדרגה 3/4 ותסמונת שחרור ציטוקינים [CRS]) הפכה למכשול עיקרי עבור אנשים מהכנסה נמוכה ובינונית לקבל טיפול בתאי CAR-T.

לאחרונה, המכון הטכנולוגי ההודי מומבאי ובית החולים טאטא ממוריאל מומבאי שיתפו פעולה כדי לפתח מוצר חדש מסוג CD19 CAR T אנושי (NexCAR19), שיעילותו דומה למוצרים קיימים, אך עם בטיחות משופרת, והכי חשוב, העלות היא עשירית בלבד ממוצרים דומים בארה"ב.

כמו ארבעה מתוך ששת טיפולי ה-CAR T שאושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), גם NexCAR19 מכוון ל-CD19. עם זאת, במוצרים שאושרו מסחרית בארצות הברית, מקטע הנוגדן בקצה ה-CAR מגיע בדרך כלל מעכברים, דבר המגביל את הישרדותו משום שמערכת החיסון מזהה אותו כנוגדן זר ובסופו של דבר מסלק אותו. NexCAR19 מוסיף חלבון אנושי לקצה הנוגדן של העכבר.

מחקרים במעבדה הראו כי הפעילות האנטי-גידולית של תרופות מסוג CAR "הומניות" דומה לזו של תרופות מסוג CAR שמקורן בעכברים, אך עם רמות נמוכות יותר של ייצור ציטוקינים מושרה. כתוצאה מכך, לחולים יש סיכון מופחת לפתח CRS חמור לאחר קבלת טיפול ב-CAR T, מה שאומר שהבטיחות משופרת.

כדי לשמור על עלויות נמוכות, צוות המחקר של NexCAR19 פיתח, בדק וייצר את המוצר כולו בהודו, שם כוח העבודה זול יותר מאשר במדינות בעלות הכנסה גבוהה.
כדי להחדיר CAR לתאי T, חוקרים משתמשים בדרך כלל בלנטי-וירוסים, אך לנטי-וירוסים יקרים. בארצות הברית, קניית מספיק וקטורים לנטי-וירוסים עבור ניסוי של 50 איש יכולה לעלות 800,000 דולר. מדענים בחברת הפיתוח NexCAR19 יצרו בעצמם את כלי העברת הגנים, מה שהפחית באופן דרמטי את העלויות. בנוסף, צוות המחקר ההודי מצא דרך זולה יותר לייצור המוני של תאים מהונדסים, תוך הימנעות משימוש במכונות אוטומטיות יקרות. ה-NexCAR19 עולה כיום כ-48,000 דולר ליחידה, או עשירית מעלות המקבילה האמריקאית. לדברי ראש החברה שפיתחה את NexCAR19, עלות המוצר צפויה לרדת עוד יותר בעתיד.

לבסוף, הבטיחות המשופרת של טיפול זה בהשוואה למוצרים אחרים שאושרו על ידי ה-FDA פירושה שרוב המטופלים אינם צריכים להתאושש ביחידה לטיפול נמרץ לאחר קבלת הטיפול, מה שמפחית עוד יותר את העלויות עבור המטופלים.

חאמוך ג'יין, אונקולוג רפואי במרכז הזיכרון טאטא במומבאי, דיווח על ניתוח נתונים משולב של ניסויי שלב 1 ושלב 2 של NexCAR19 בכנס השנתי של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (ASH) לשנת 2023.
ניסוי שלב 1 (n=10) היה ניסוי חד-מרכזי שנועד לבחון את בטיחותם של מינונים של תאי T CAR במינון של 1×107 עד 5×109 בחולים עם לימפומה מפושטת של תאי B גדולים חוזרת/עקשנית (r/r DLBCL), לימפומה פוליקולרית טרנספורמטיבית (tFL) ולימפומה של תאי B גדולים במדיאסטינום ראשוני (PMBCL). ניסוי שלב 2 (n=50) היה מחקר חד-מרכזי, רב-מרכזי, שכלל חולים בגיל 15 ומעלה עם גידולים ממאירים של תאי B r/r, כולל לימפומות של תאי B אגרסיביים וסמויים ולוקמיה לימפובלסטית חריפה. החולים קיבלו NexCAR19 יומיים לאחר קבלת פלודרבין בתוספת ציקלופוספמיד. מינון היעד היה ≥5×107/ק"ג תאי T CAR. נקודת הסיום העיקרית הייתה שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR), ונקודות הסיום המשניות כללו משך תגובה, תופעות לוואי, הישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS) והישרדות כוללת (OS).
סך של 47 חולים טופלו ב-NexCAR19, מתוכם 43 קיבלו את מינון היעד. סך של 33/43 (78%) חולים השלימו את ההערכה 28 יום לאחר העירוי. שיעור התגובה המלאה (ORR) היה 70% (23/33), מתוכם 58% (19/33) השיגו תגובה מלאה (CR). בקבוצת הלימפומה, שיעור התגובה המלאה היה 71% (17/24) ושיעור התגובה המלאה היה 54% (13/24). בקבוצת הלוקמיה, שיעור התגובה המלאה היה 66% (6/9, MRD שלילי ב-5 מקרים). זמן המעקב החציוני עבור חולים שניתנים להערכה היה 57 ימים (21 עד 453 ימים). במעקב של 3 ו-12 חודשים, כל תשעת החולים ושלושה רבעים מהחולים שמרו על רמיסיה.
לא היו מקרי מוות הקשורים לטיפול. לאף אחד מהחולים לא הייתה רמה כלשהי של ICANS. 22 מתוך 33 (66%) חולים פיתחו CRS (61% דרגה 1/2 ו-6% דרגה 3/4). ראוי לציין כי לא נמצא CRS מעל דרגה 3 בקבוצת הלימפומה. ציטופניה דרגה 3/4 נצפתה בכל המקרים. משך הזמן החציוני של נויטרופניה היה 7 ימים. ביום 28, נויטרופניה דרגה 3/4 נצפתה ב-11/33 חולים (33%) וטרומבוציטופניה דרגה 3/4 נצפתה ב-7/33 חולים (21%). רק מטופל אחד (3%) נזקק לאשפוז ביחידה לטיפול נמרץ, 2 חולים (6%) נזקקו לתמיכה בוזופרסורית, 18 חולים (55%) קיבלו טולומב, עם חציון של 1 (1-4) ו-5 חולים (15%) קיבלו גלוקוקורטיקואידים. משך האשפוז החציוני היה 8 ימים (7-19 ימים).
ניתוח מקיף זה של הנתונים מראה כי ל-NexCAR19 פרופיל יעילות ובטיחות טובים בגידולים ממאירים של תאי B r/r. אין לו ICANS, משך ציטופניה קצר יותר, ושכיחות נמוכה יותר של CRS בדרגה 3/4, מה שהופך אותו לאחד ממוצרי הטיפול הבטוחים ביותר בתאי T CAR מסוג CD19. התרופה מסייעת בשיפור קלות השימוש בטיפול בתאי T CAR במגוון מחלות.
בכנס ASH 2023, מחבר נוסף דיווח על השימוש במשאבים רפואיים בניסוי שלב 1/2 ועל העלויות הכרוכות בטיפול ב-NexCAR19. עלות הייצור המשוערת של NexCAR19 עבור 300 חולים בשנה במודל ייצור מפוזר אזורית היא כ-15,000 דולר לחולה. בבית חולים אקדמי, העלות הממוצעת של ניהול קליני (עד למעקב האחרון) לחולה היא כ-4,400 דולר (כ-4,000 דולר עבור לימפומה ו-5,565 דולר עבור B-ALL). רק כ-14% מעלויות אלו הן עבור אשפוז בבית חולים.