חֲדָשׁוֹת

סרטן ריאות שאינו מסוג תאים קטנים (NSCLC) מהווה כ-80%-85% מכלל מקרי סרטן הריאות, וכריתה כירורגית היא האמצעי היעיל ביותר לטיפול רדיקלי ב-NSCLC בשלב מוקדם. עם זאת, עם ירידה של 15% בלבד בהישנות ושיפור של 5% בהישרדות לאחר 5 שנים לאחר כימותרפיה פריאופרטיבית, קיים צורך קליני עצום שלא נענה.

אימונותרפיה פריאופרטיבית עבור NSCLC היא מוקד מחקר חדש בשנים האחרונות, ותוצאותיהם של מספר ניסויים אקראיים מבוקרים שלב 3 ביססו את מעמדה החשוב של אימונותרפיה פריאופרטיבית.

אימונותרפיה לחולים בסרטן ריאות מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC) בשלב מוקדם הניתן לניתוח עשתה התקדמות משמעותית בשנים האחרונות, ואסטרטגיית טיפול זו לא רק מאריכה את הישרדותם של החולים, אלא גם משפרת את איכות החיים, ומספקת תוספת יעילה לניתוחים מסורתיים.

בהתאם למועד מתן האימונותרפיה, ישנם שלושה דפוסים עיקריים של אימונותרפיה בטיפול ב-NSCLC בשלב מוקדם שניתן לנתח:

1. אימונותרפיה ניאו-אדג'ובנטית בלבד: אימונותרפיה מבוצעת לפני ניתוח כדי להקטין את גודל הגידול ולהפחית את הסיכון להישנות. מחקר CheckMate 816 [1] הראה כי אימונותרפיה בשילוב עם כימותרפיה שיפרה משמעותית את ההישרדות ללא אירועים (EFS) בשלב הנאו-אדג'ובנטי בהשוואה לכימותרפיה בלבד. בנוסף, אימונותרפיה ניאו-אדג'ובנטית יכולה גם להפחית את שיעור ההישנות תוך שיפור שיעור התגובה הפתולוגית המלאה (pCR) של החולים, ובכך להפחית את הסבירות להישנות לאחר הניתוח.
2. אימונותרפיה פריאופרטיבית (ניאו-אדג'ובנטית + אדג'ובנטית): במצב זה, אימונותרפיה ניתנת לפני ואחרי הניתוח כדי למקסם את השפעתה האנטי-גידולית ולהסיר עוד יותר את הנגעים השיוריים המינימליים לאחר הניתוח. המטרה העיקרית של מודל טיפול זה היא לשפר את שיעורי ההישרדות והריפוי לטווח ארוך עבור חולי גידול על ידי שילוב אימונותרפיה בשלבים הנאו-אדג'ובנטיים (לפני הניתוח) והאדג'ובנטיים (לאחר הניתוח). Keykeynote 671 מייצג מודל זה [2]. כניסוי אקראי מבוקר (RCT) היחיד עם נקודות סיום חיוביות ל-EFS ו-OS, הוא העריך את יעילותה של פליזומאב בשילוב עם כימותרפיה בחולי NSCLC בשלבים II, IIA ו-IIB (N2) הניתנים לכריתה פריאופרטיבית. בהשוואה לכימותרפיה בלבד, פמברוליזומאב בשילוב עם כימותרפיה האריך את חציון ה-EFS ב-2.5 שנים והפחית את הסיכון להתקדמות המחלה, הישנות או מוות ב-41%; KEYNOTE-671 היה גם מחקר האימונותרפיה הראשון שהדגים יתרון בהישרדות כוללת (OS) ב-NSCLC שניתן לכריתה, עם הפחתה של 28% בסיכון למוות (HR, 0.72), אבן דרך באימונותרפיה נאו-אדג'ובנטית ואדג'ובנטית עבור NSCLC בשלב מוקדם שניתן לכריתה.

3. אימונותרפיה אדג'ובנטית בלבד: במצב זה, החולים לא קיבלו טיפול תרופתי לפני הניתוח, ותרופות אימונו שימשו לאחר הניתוח כדי למנוע הישנות של גידולים שיוריים, דבר המתאים לחולים עם סיכון גבוה להישנות. מחקר IMpower010 העריך את יעילות הטיפול האדג'ובנטי של אטיליזומאב לאחר הניתוח לעומת טיפול תומך אופטימלי בחולים עם NSCLC בשלב IB עד IIIA שעבר כריתה מלאה [3]. התוצאות הראו שטיפול נלווה עם אטיליזומאב האריך משמעותית את ההישרדות ללא מחלה (DFS) בחולים חיוביים ל-PD-L1 בשלב ⅱ עד ⅢA. בנוסף, מחקר KEYNOTE-091/PEARLS העריך את השפעת הפמברוליזומאב כטיפול נלווה בחולים עם NSCLC בשלב IB עד IIIA שעברו כריתה מלאה [4]. פאבוליזומאב הוארך משמעותית באוכלוסייה הכללית (HR, 0.76), עם חציון DFS של 53.6 חודשים בקבוצת פאבוליזומאב ו-42 חודשים בקבוצת הפלצבו. בתת-קבוצה של חולים עם ציון יחס הגידול (TPS) PD-L1 ≥50%, למרות ש-DFS היה ממושך בקבוצת הפבוליזומאב, ההבדל בין שתי הקבוצות לא היה מובהק סטטיסטית עקב גודל המדגם הקטן יחסית, והיה צורך במעקב ארוך יותר כדי לאשר.

בהתאם לשילוב האימונותרפיה עם תרופות אחרות או אמצעים טיפוליים אחרים ולמצב השילוב, ניתן לחלק את תוכנית האימונותרפיה הנאו-אדג'ובנטית והאימונותרפיה האדג'ובנטית לשלושה מצבים עיקריים:

1. אימונותרפיה יחידה: סוג זה של טיפול כולל מחקרים כגון LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], ו-ANVIL [7], המאופיינים בשימוש בתרופות אימונותרפיה יחידות כטיפול אדג'ובנטי (חדש).
2. שילוב של אימונותרפיה וכימותרפיה: מחקרים כאלה כוללים את KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] ו-IMpower030 [12]. מחקרים אלה בחנו את ההשפעות של שילוב אימונותרפיה וכימותרפיה בתקופה הפריאופרטיבית.
3. שילוב של אימונותרפיה עם שיטות טיפול אחרות: (1) שילוב עם תרופות אימונו אחרות: לדוגמה, אנטיגן 4 הקשור ללימפוציטים מסוג T ציטוטוקסיים (CTLA-4) שולב במבחן NEOSTAR [13], נוגדן לגן הפעלת לימפוציטים 3 (LAG-3) שולב במבחן NEO-Predict-Lung [14], ומבני אימונוגלובולין של תאי T ומבני ITIM שולבו במבחן SKYSCRAPER 15. מחקרים כמו שילוב נוגדנים מסוג TIGIT [15] הגבירו את ההשפעה האנטי-גידולית באמצעות שילוב של תרופות חיסוניות. (2) בשילוב עם רדיותרפיה: לדוגמה, דובליוםאב בשילוב עם רדיותרפיה סטריאוטקטית (SBRT) נועד לשפר את ההשפעה הטיפולית של NSCLC מוקדם [16]; (3) שילוב עם תרופות אנטי-אנגיוגניות: לדוגמה, מחקר EAST ENERGY [17] בחן את ההשפעה הסינרגטית של רמומאב בשילוב עם אימונותרפיה. חקירת שיטות אימונותרפיה מרובות מראה שמנגנון היישום של אימונותרפיה בתקופה הפרי-אופרטיבית עדיין אינו מובן במלואו. למרות שאימונותרפיה לבדה הראתה תוצאות חיוביות בטיפול פריאופרטיבי, על ידי שילוב של כימותרפיה, הקרנות, טיפול אנטי-אנגיוגני ומעכבי נקודות בקרה חיסוניות אחרות כגון CTLA-4, LAG-3 ו-TIGIT, החוקרים מקווים לשפר עוד יותר את יעילות האימונותרפיה.

עדיין אין מסקנה לגבי אופן הטיפול האימונותרפי האופטימלי עבור NSCLC מוקדם שניתן לנתח, במיוחד האם אימונותרפיה פריאופרטיבית משווה לאימונותרפיה ניאו-אדג'ובנטית בלבד, והאם אימונותרפיה אדג'ובנטית נוספת יכולה להביא להשפעות משמעותיות נוספות. עדיין חסרים תוצאות ניסויים השוואתיים ישירות.
פורדה ועמיתיו השתמשו בניתוח משוקלל של ציון נטייה חקרני כדי לדמות את ההשפעה של ניסויים מבוקרים אקראיים, והתאימו את הדמוגרפיה הבסיסית ואת מאפייני המחלה בקרב אוכלוסיות מחקר שונות כדי להפחית את ההשפעה המבלבלת של גורמים אלה, מה שהופך את תוצאות CheckMate 816 [1] ו-CheckMate 77T [8] לדומות יותר. זמן המעקב החציוני היה 29.5 חודשים (CheckMate 816) ו-33.3 חודשים (CheckMate 77T), בהתאמה, מה שסיפקו זמן מעקב נרחב כדי לבחון EFS ומדדי יעילות מרכזיים אחרים.
בניתוח המשוקלל, יחס הסיכויים (HR) של EFS היה 0.61 (רווח בר-סמך 95%, 0.39 עד 0.97), דבר המצביע על סיכון נמוך ב-39% להישנות או למוות בקבוצת הכימותרפיה המשולבת nabuliumab הפריאופרטיבית (מצב CheckMate 77T) בהשוואה לקבוצת הכימותרפיה המשולבת nabuliumab הניאו-אדג'ובנטית (CheckMate 816). קבוצת הכימותרפיה עם נבוליוזומאב הפריאופרטיבית הראתה תועלת צנועה בכל החולים בשלב הבסיסי, וההשפעה הייתה בולטת יותר בחולים עם פחות מ-1% ביטוי PD-L1 בגידול (ירידה של 49% בסיכון להישנות או למוות). בנוסף, עבור חולים שלא הצליחו להשיג pCR, קבוצת הכימותרפיה המשולבת nabuliumab הפריאופרטיבית הראתה תועלת גדולה יותר של EFS (ירידה של 35% בסיכון להישנות או למוות) בהשוואה לקבוצת הכימותרפיה המשולבת nabuliumab הניאו-אדג'ובנטית. תוצאות אלו מצביעות על כך שמודל האימונותרפיה הפריאופרטיבית מועיל יותר ממודל האימונותרפיה הניאו-אדג'ובנטית בלבד, במיוחד בחולים עם ביטוי PD-L1 נמוך ושרידי גידול לאחר הטיפול הראשוני.
עם זאת, מספר השוואות עקיפות (כגון מטא-אנליזות) לא הראו הבדל משמעותי בהישרדות בין אימונותרפיה ניאו-אדג'ובנטית לאימונותרפיה פריאופרטיבית [18]. מטא-אנליזה המבוססת על נתוני מטופלים בודדים מצאה כי אימונותרפיה פריאופרטיבית ואימונותרפיה ניאו-אדג'ובנטית הניבו תוצאות דומות ב-EFS הן בתת-קבוצות pCR והן בתת-קבוצות שאינן PCR בחולים עם NSCLC בשלב מוקדם שניתן לנתח [19]. בנוסף, תרומתו של שלב האימונותרפיה האדג'ובנטית, במיוחד לאחר שהמטופלים מגיעים ל-pCR, נותרה נקודה שנויה במחלוקת בקליניקה.
לאחרונה, הוועדה המייעצת לתרופות אונקולוגיות של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) דנה בנושא זה, תוך הדגשת התפקיד הספציפי של אימונותרפיה אדג'ובנטית עדיין אינו ברור [20]. נדונו כי: (1) קשה להבחין בין ההשפעות של כל שלב בטיפול: מכיוון שהתוכנית הפריאופרטיבית מורכבת משני שלבים, נאו-אדג'ובנטי ואדג'ובנטי, קשה לקבוע את התרומה האישית של כל שלב להשפעה הכוללת, מה שמקשה על קביעת איזה שלב קריטי יותר, או האם יש לבצע את שני השלבים בו זמנית; (2) אפשרות לטיפול יתר: אם אימונותרפיה מעורבת בשני שלבי הטיפול, היא עלולה לגרום לחולים לקבל טיפול יתר ולהגביר את הסיכון לתופעות לוואי; (3) נטל טיפול מוגבר: טיפול נוסף בשלב הטיפול האדג'ובנטי יכול להוביל לנטל טיפול גבוה יותר עבור חולים, במיוחד אם קיימת אי ודאות לגבי תרומתו ליעילות הכוללת. בתגובה לוויכוח הנ"ל, על מנת להסיק מסקנה ברורה, יש צורך בניסויים אקראיים מבוקרים ומוקפדים יותר לאימות נוסף בעתיד.