חֲדָשׁוֹת

תגובה לתרופות עם אאוזינופיליה ותסמינים סיסטמיים (DRESS), הידועה גם כתסמונת רגישות יתר הנגרמת על ידי תרופות, היא תגובה שלילית עורית חמורה בתיווך תאי T המאופיינת בפריחה, חום, מעורבות של איברים פנימיים ותסמינים סיסטמיים לאחר שימוש ממושך בתרופות מסוימות.
תסמונת DRESS מתרחשת בכ-1 מתוך 1,000 עד 1 מתוך 10,000 חולים המקבלים תרופות, בהתאם לסוג התרופה המעוררת. רוב מקרי DRESS נגרמו על ידי חמש תרופות, בסדר יורד של שכיחות: אלופורינול, ונקומיצין, למוטריג'ין, קרבמזפין וטרימתופרידין-סולפמתוקסאזול. למרות ש-DRESS היא נדירה יחסית, היא מהווה עד 23% מתגובות העור לתרופות אצל חולים מאושפזים. תסמינים מקדים של DRESS (תגובה לתרופה עם אאוזינופיליה ותסמינים סיסטמיים) כוללים חום, חולשה כללית, כאב גרון, קושי בבליעה, גירוד, צריבה של העור, או שילוב של הנ"ל. לאחר שלב זה, חולים מפתחים לעיתים קרובות פריחה דמוית חצבת שמתחילה בפלג הגוף העליון ובפנים ומתפשטת בהדרגה, ובסופו של דבר מכסה יותר מ-50% מהעור בגוף. בצקת בפנים היא אחד המאפיינים האופייניים ל-DRESS ועשויה להחמיר או להוביל לקמט חדש בתנוך האוזן, מה שעוזר להבחין בין DRESS לבין פריחה דמוית חצבת לא מסובכת כתוצאה מתרופות.

חולים עם DRESS עשויים להציג מגוון נגעים, כולל אורטיקריה, אקזמה, שינויים ליכנואידים, דלקת עור אקספוליאטיבית, אדמומיות, נגעים בצורת מטרה, פורפורה, שלפוחיות, פוסטולות, או שילוב של אלה. נגעים עוריים מרובים עשויים להופיע אצל אותו מטופל בו זמנית או להשתנות ככל שהמחלה מתקדמת. בחולים עם עור כהה יותר, אדמומיות מוקדמת עשויה שלא להיות מורגשת, לכן יש לבדוק אותה בקפידה בתנאי תאורה טובים. פוסטולות שכיחות באזור הפנים, הצוואר והחזה.

במחקר RegiSCAR (Registry European Serious Adverse Reactions) פרוספקטיבי ומאומת, 56% מחולי DRESS פיתחו דלקת ושחיקה קלה ברירית, כאשר 15% מהחולים סבלו מדלקת רירית הכוללת מספר אתרים, לרוב הלוע והלוע. במחקר RegiSCAR, רוב חולי DRESS סבלו מהגדלה מערכתית של בלוטות הלימפה, ובחלק מהחולים, הגדלת בלוטות הלימפה אף קודמת לתסמיני העור. הפריחה נמשכת בדרך כלל יותר משבועיים ויש לה תקופת החלמה ארוכה יותר, כאשר קילוף שטחי הוא המאפיין העיקרי. בנוסף, למרות שמדובר בנדיר ביותר, קיים מספר קטן של חולים עם DRESS שעשויים שלא להיות מלווים בפריחה או באאוזינופיליה.

נגעים סיסטמיים של DRESS כוללים בדרך כלל את מערכות הדם, הכבד, הכליות, הריאות והלב, אך כמעט כל מערכת איברים (כולל האנדוקרינית, מערכת העיכול, הנוירולוגית, העיניים והראומטית) יכולה להיות מעורבת. במחקר RegiSCAR, 36 אחוז מהחולים היו מעורבים לפחות איבר חוץ-עורי אחד, ו-56 אחוז היו מעורבים בשני איברים או יותר. לימפוציטוזיס אטיפית היא האנומליה ההמטולוגית הנפוצה והמוקדמת ביותר, בעוד שאאוזינופיליה מתרחשת בדרך כלל בשלבים מאוחרים יותר של המחלה ועשויה להימשך.
לאחר העור, הכבד הוא האיבר המוצק הנפגע ביותר. רמות גבוהות של אנזימי כבד עשויות להופיע לפני הופעת הפריחה, בדרך כלל במידה קלה יותר, אך לעיתים עשויות להגיע עד פי 10 מהגבול העליון של הנורמה. הסוג הנפוץ ביותר של פגיעה בכבד הוא כולסטזיס, ואחריו כולסטזיס מעורב ופגיעה בכבד. במקרים נדירים, אי ספיקת כבד חריפה עשויה להיות חמורה מספיק כדי לדרוש השתלת כבד. במקרים של DRESS עם תפקוד לקוי של הכבד, סוג התרופות הפתוגניות הנפוץ ביותר הוא אנטיביוטיקה. סקירה שיטתית ניתחה 71 חולים (67 מבוגרים ו-4 ילדים) עם תופעות לוואי כליות הקשורות ל-DRES. למרות שרוב החולים סובלים מנזק כבד בו זמנית, 1 מכל 5 חולים מציג מעורבות כלייתית מבודדת בלבד. אנטיביוטיקה היו התרופות הנפוצות ביותר הקשורות לנזק לכליות בחולי DRESS, כאשר ונקומיצין גרם ל-13 אחוז מהנזק לכליות, ואחריו אלופורינול ונוגדי פרכוסים. פגיעה כלייתית חריפה התאפיינה בעלייה ברמת קריאטינין בסרום או ירידה בקצב סינון גלומרולרי, ובמקרים מסוימים לוו בפרוטאינוריה, אוליגוריה, המטוריה או שלושתם. בנוסף, ייתכן שתהיה רק ​​המטוריה או פרוטאינוריה בודדות, או אפילו ללא שתן. 30% מהחולים שנפגעו (21/71) קיבלו טיפול כלייתי חלופי, ובעוד שחולים רבים חזרו לתפקוד הכליות, לא היה ברור אם היו תופעות לוואי ארוכות טווח. מעורבות ריאתית, המאופיינת בקוצר נשימה, שיעול יבש או שניהם, דווחה ב-32% מחולי DRESS. האנומליות הריאתיות הנפוצות ביותר בבדיקת הדמיה כללו הסננה אינטרסטיציאלית, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה ותפיכת פלאורלית. סיבוכים כוללים דלקת ריאות אינטרסטיציאלית חריפה, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית לימפוציטית ופלאוריטיס. מכיוון ש-DRESS ריאתי מאובחן לעתים קרובות בטעות כדלקת ריאות, האבחון דורש רמה גבוהה של ערנות. כמעט כל המקרים עם מעורבות ריאתית מלווים בתפקוד לקוי של איברים מוצקים אחרים. בסקירה שיטתית נוספת, עד 21% מחולי DRESS סבלו מדלקת שריר הלב. דלקת שריר הלב עשויה להתעכב חודשים לאחר שתסמינים אחרים של DRESS שוככים, או אפילו להימשך. הסוגים נעים בין מיוקרדיטיס אאוזינופילית חריפה (הפוגה עם טיפול מדכא חיסון לטווח קצר) ועד מיוקרדיטיס אאוזינופילית נמקית חריפה (תמותה של יותר מ-50% וחציון הישרדות של 3 עד 4 ימים בלבד). חולים עם מיוקרדיטיס לעיתים קרובות מציגים קוצר נשימה, כאבים בחזה, טכיקרדיה והיפוטנסיה, מלווים ברמות גבוהות של אנזימים בשריר הלב, שינויים באלקטרוקרדיוגרמה ואנומליות באקו לב (כגון תפליט פריקרדיאלי, תפקוד סיסטולי לקוי, היפרטרופיה של מחיצת החדר ואי ספיקת בי-חדרית). דימות תהודה מגנטית לבבי יכול לחשוף נגעים ברירית הרחם, אך אבחנה חד משמעית דורשת בדרך כלל ביופסיה של רירית הרחם. מעורבות ריאתית ושריר הלב פחות שכיחה ב-DRESS, ומינוציקלין הוא אחד הגורמים הנפוצים ביותר לגרימת המחלה.

שיטת הניקוד האירופית RegiSCAR אומתה ונמצאת בשימוש נרחב לאבחון DRESS (טבלה 2). שיטת הניקוד מבוססת על שבעה מאפיינים: טמפרטורת גוף ליבה מעל 38.5 מעלות צלזיוס; בלוטות לימפה מוגדלות בשני מקומות לפחות; אאוזינופיליה; לימפוציטוזיס אטיפוסית; פריחה (המכסה יותר מ-50% משטח הגוף, ביטויים מורפולוגיים אופייניים, או ממצאים היסטולוגיים התואמים רגישות יתר לתרופה); מעורבות של איברים חוץ-עוריים; והפוגה ממושכת (מעל 15 ימים).
הציון נע בין 4- ל-9, וניתן לחלק את הוודאות האבחנתית לארבע רמות: ציון מתחת ל-2 מציין היעדר מחלה, 2 עד 3 מציין מחלה סבירה, 4 עד 5 מציין מחלה סבירה מאוד, ומעלה מ-5 מציין אבחנה של DRESS. ציון RegiSCAR שימושי במיוחד לאימות רטרוספקטיבי של מקרים אפשריים, מכיוון שייתכן שחולים לא עמדו במלואם בכל קריטריוני האבחון בשלב מוקדם של המחלה או שלא קיבלו הערכה מלאה הקשורה לציון.

יש להבחין בין DRESS לבין תופעות לוואי חמורות אחרות של העור, כולל SJS והפרעות קשורות, נמק אפידרמלי רעיל (TEN) ואימפטיגו פילינג כללי חריף (AGEP) (איור 1B). תקופת הדגירה של DRESS בדרך כלל ארוכה יותר מאשר עבור תגובות לוואי חמורות אחרות של העור. SJS ו-TEN מתפתחים במהירות ובדרך כלל חולפים מעצמם תוך 3 עד 4 שבועות, בעוד שתסמיני DRESS נוטים להיות מתמשכים יותר. למרות שייתכן שיהיה צורך להבחין בין מעורבות רירית בחולי DRESS לבין SJS או TEN, נגעים ברירית הפה ב-DRESS הם בדרך כלל קלים ומדממים פחות. בצקת עור ניכרת האופיינית ל-DRESS עלולה להוביל לשלפוחיות משניות קטטוניות ושחיקה, בעוד ש-SJS ו-TEN מאופיינים בקילוף אפידרמלי של שכבת המלאה עם מתח רוחבי, שלעתים קרובות מראה סימן ניקולסקי חיובי. לעומת זאת, AGEP מופיע בדרך כלל שעות עד ימים לאחר החשיפה לתרופה וחולף במהירות תוך שבוע עד שבועיים. הפריחה של AGEP מעוקלת ומורכבת מפוסטולים כלליים שאינם מוגבלים לזקיקי השיער, דבר השונה במקצת ממאפייני DRESS.
מחקר פרוספקטיבי הראה כי ל-6.8% מחולי DRESS היו מאפיינים של SJS, TEN או AGEP, מתוכם 2.5% נחשבו כבעלי תופעות לוואי עוריות חמורות חופפות. השימוש בקריטריוני אימות RegiSCAR מסייע בזיהוי מדויק של מצבים אלה.
בנוסף, פריחות נפוצות הדמויות חצבת כתוצאה מתרופות מופיעות בדרך כלל תוך שבוע עד שבועיים לאחר החשיפה לתרופה (חשיפה חוזרת מהירה יותר), אך בניגוד ל-DRESS, פריחות אלו אינן מלוות בדרך כלל ברמות טרנסאמינאז גבוהות, אאוזינופיליה מוגברת או זמן החלמה ממושך מהתסמינים. יש להבדיל בין DRESS גם מתחומי מחלה אחרים, כולל לימפוהיסטיוציטוזיס המופוגוציטית, לימפומה של תאי T אימונובלסטית וסקולרית ומחלת שתל נגד מאכסן חריפה.

לא פותחו קונצנזוס או הנחיות מומחים בנוגע לטיפול ב-DRESS; המלצות הטיפול הקיימות מבוססות על נתונים תצפיתיים וחוות דעת מומחים. חסרים גם מחקרים השוואתיים להנחיית הטיפול, ולכן גישות הטיפול אינן אחידות.
טיפול תרופתי ברור למחלות
השלב הראשון והקריטי ביותר ב-DRESS הוא זיהוי והפסקת הטיפול בתרופה הסבירה ביותר. פיתוח תרשימי תרופות מפורטים למטופלים עשוי לסייע בתהליך זה. בעזרת תרשימי תרופות, קלינאים יכולים לתעד באופן שיטתי את כל התרופות האפשריות הגורמות למחלות ולנתח את הקשר הזמני בין חשיפה לתרופה לבין פריחה, אאוזינופיליה ומעורבות איברים. באמצעות מידע זה, רופאים יכולים לסנן את התרופה הסבירה ביותר לעורר DRESS ולהפסיק את השימוש בתרופה זו בזמן. בנוסף, קלינאים יכולים גם להתייחס לאלגוריתמים המשמשים לקביעת סיבתיות התרופה לתגובות לוואי עוריות חמורות אחרות.

תרופות - גלוקוקורטיקואידים
גלוקוקורטיקואידים סיסטמיים הם האמצעי העיקרי להשגת הפוגה של DRESS ולטיפול בהישנות. למרות שמינון ההתחלה המקובל הוא 0.5 עד 1 מ"ג/יום/ק"ג ליום (נמדד בשווה ערך לפרדניזון), קיים מחסור בניסויים קליניים הבודקים את יעילותם של קורטיקוסטרואידים עבור DRESS, כמו גם במחקרים על מינונים שונים ומשטרי טיפול. אין להפחית באופן שרירותי את מינון הגלוקוקורטיקואידים עד שייצפו שיפורים קליניים ברורים, כגון הפחתה בפריחה, אאוזינופיליה ושיקום תפקוד האיברים. כדי להפחית את הסיכון להישנות, מומלץ להפחית בהדרגה את מינון הגלוקוקורטיקואידים במשך 6 עד 12 שבועות. אם המינון הסטנדרטי אינו יעיל, ניתן לשקול טיפול "הלם" בגלוקוקורטיקואידים, 250 מ"ג מדי יום (או שווה ערך) למשך 3 ימים, ולאחר מכן הפחתה הדרגתית.
עבור חולים עם DRESS קל, קורטיקוסטרואידים מקומיים יעילים ביותר עשויים להיות אפשרות טיפול יעילה. לדוגמה, אוהרה ועמיתיו דיווחו כי 10 חולי DRESS החלימו בהצלחה ללא גלוקוקורטיקואידים סיסטמיים. עם זאת, מכיוון שלא ברור אילו חולים יכולים להימנע בבטחה מטיפול סיסטמי, שימוש נרחב בטיפולים מקומיים אינו מומלץ כחלופה.

הימנעו מטיפול בגלוקוקורטיקואידים ומטיפול ממוקד
עבור חולי DRESS, במיוחד אלו הנמצאים בסיכון גבוה לסיבוכים (כגון זיהומים) כתוצאה משימוש במינונים גבוהים של קורטיקוסטרואידים, ניתן לשקול טיפולים להימנעות מקורטיקוסטרואידים. למרות שדווחו כי מתן אימונוגלובולין תוך ורידי (IVIG) עשוי להיות יעיל במקרים מסוימים, מחקר פתוח הראה כי לטיפול יש סיכון גבוה לתופעות לוואי, במיוחד תרומבואמבוליזם, מה שמוביל חולים רבים לעבור בסופו של דבר לטיפול סיסטמי בגלוקוקורטיקואידים. היעילות הפוטנציאלית של IVIG עשויה להיות קשורה להשפעת סילוק הנוגדנים שלו, המסייעת לעכב זיהום ויראלי או הפעלה מחדש של הנגיף. עם זאת, בשל המינונים הגדולים של IVIG, ייתכן שהוא אינו מתאים לחולים עם אי ספיקת לב, אי ספיקת כליות או אי ספיקת כבד.
אפשרויות טיפול נוספות כוללות מיקופנולט, ציקלוספורין וציקלופוספמיד. על ידי עיכוב הפעלת תאי T, ציקלוספורין חוסם את שעתוק הגנים של ציטוקינים כמו אינטרלוקין-5, ובכך מפחית גיוס אאוזינופילים והפעלת תאי T ספציפיים לתרופה. מחקר שכלל חמישה חולים שטופלו בציקלוספורין ו-21 חולים שטופלו בגלוקוקורטיקואידים סיסטמיים הראה כי שימוש בציקלוספורין היה קשור לשיעורים נמוכים יותר של התקדמות המחלה, שיפור במדדים קליניים ומעבדתיים ושהיות קצרות יותר בבית חולים. עם זאת, ציקלוספורין אינו נחשב כיום לטיפול קו ראשון עבור DRESS. אזתיופרין ומיקופנולט משמשים בעיקר לטיפול תחזוקתי ולא לטיפול אינדוקציה.
נוגדנים חד שבטיים שימשו לטיפול ב-DRESS. אלה כוללים מפוליזומאב, רליזומאב ובנזומאב החוסמים אינטרלוקין-5 ואת ציר הקולטן שלו, מעכבי יאנוס קינאז (כגון טופאציטיניב) ונוגדנים חד שבטיים אנטי-CD20 (כגון ריטוקסימאב). מבין טיפולים אלה, תרופות אנטי-אינטרלוקין-5 נחשבות לטיפול האינדוקציה הנגיש, היעיל והבטוח יותר. מנגנון היעילות עשוי להיות קשור לעלייה מוקדמת של רמות אינטרלוקין-5 ב-DRESS, שבדרך כלל מושרת על ידי תאי T ספציפיים לתרופה. אינטרלוקין-5 הוא הרגולטור העיקרי של אאוזינופילים ואחראי על גדילתם, התמיינותם, גיוסם, הפעלתם והישרדותם. תרופות אנטי-אינטרלוקין-5 משמשות בדרך כלל לטיפול בחולים שעדיין סובלים מאאוזינופיליה או מתפקוד לקוי של איברים לאחר שימוש בגלוקוקורטיקואידים סיסטמיים.

משך הטיפול
הטיפול ב-DRESS צריך להיות מותאם אישית מאוד ומותאם באופן דינמי בהתאם להתקדמות המחלה ותגובת הטיפול. חולים עם DRESS בדרך כלל זקוקים לאשפוז, וכרבע מהמקרים הללו דורשים טיפול נמרץ. במהלך האשפוז, תסמיני המטופל מוערכים מדי יום, מתבצעת בדיקה גופנית מקיפה, ומדדי מעבדה מנוטרים באופן קבוע כדי להעריך מעורבות איברים ושינויים באאוזינופילים.
לאחר השחרור, עדיין נדרשת הערכה שבועית של מעקב כדי לעקוב אחר שינויים במצב ולהתאים את תוכנית הטיפול בזמן. הישנות עשויה להתרחש באופן ספונטני במהלך ירידה במינון גלוקוקורטיקואידים או לאחר הפוגה, ועשויה להתבטא כתסמין בודד או פגיעה מקומית באיבר, לכן יש לעקוב אחר המטופלים לטווח ארוך ומקיף.