חֲדָשׁוֹת

עבור נשים בגיל הפוריות הסובלות מאפילפסיה, בטיחותן של תרופות נגד התקפים היא קריטית עבורן ועבור צאצאיהן, מכיוון שלעתים קרובות נדרשת תרופה במהלך ההריון וההנקה כדי להפחית את השפעות ההתקפים. השאלה האם התפתחות איברי העובר מושפעת מטיפול תרופתי אנטי-אפילפטי של האם במהלך ההריון היא דאגה. מחקרים קודמים הציעו כי מבין התרופות המסורתיות נגד התקפים, חומצה ולפרואית, פנוברביטל וקרבמזפין עלולים להוות סיכונים טרטוגניים. מבין התרופות החדשות נגד התקפים, למוטריג'ין נחשבת בטוחה יחסית לעובר, בעוד שטופירמט עשויה להגביר את הסיכון לשפה וחך שסועים בעובר.

מספר מחקרים נוירו-התפתחותיים הראו קשר בין שימוש אימהי בחומצה ולפרואית במהלך ההריון לבין ירידה בתפקוד הקוגניטיבי, אוטיזם והפרעת קשב וריכוז (ADHD) אצל הצאצאים. עם זאת, ראיות איכותיות לגבי הקשר בין שימוש אימהי בטופירמט במהלך ההריון לבין התפתחות עצבית של הצאצאים נותרות לא מספקות. למרבה המזל, מחקר חדש שפורסם בשבוע שעבר בכתב העת הרפואי של ניו אינגלנד (NEJM) מביא לנו ראיות נוספות.

בעולם האמיתי, ניסויים אקראיים מבוקרים בקנה מידה גדול אינם אפשריים בנשים הרות עם אפילפסיה הזקוקות לתרופות נגד התקפים כדי לחקור את בטיחות התרופות. כתוצאה מכך, רישומי הריון, מחקרי עוקבה ומחקרי מקרה-ביקורת הפכו לעיצובי המחקר הנפוצים יותר. מנקודת מבט מתודולוגית, מחקר זה הוא אחד המחקרים האיכותיים ביותר שניתן ליישם כיום. נקודות השיא שלו הן כדלקמן: אומצה שיטת מחקר עוקבה מדגמית גדולה מבוססת אוכלוסייה. למרות שהעיצוב הוא רטרוספקטיבי, הנתונים מגיעים משני מאגרי מידע לאומיים גדולים של מערכות Medicaid ו-Medicare בארה"ב, שכבר נרשמו בעבר, כך שאמינות הנתונים גבוהה; זמן המעקב החציוני היה שנתיים, מה שענה למעשה על הזמן הנדרש לאבחון אוטיזם, וכמעט 10% (יותר מ-400,000 מקרים בסך הכל) היו במעקב במשך יותר מ-8 שנים.

המחקר כלל יותר מ-4 מיליון נשים הרות זכאיות, מתוכן 28,952 אובחנו כחולות אפילפסיה. הנשים חולקו לקבוצות לפי האם הן נטלו תרופות אנטי-אפילפטיות או תרופות אנטי-אפילפטיות שונות לאחר 19 שבועות הריון (השלב ​​בו הסינפסות ממשיכות להיווצר). טופירמט היה בקבוצת החשיפה, חומצה ולפרואית היה בקבוצת הביקורת החיובית, ולמוטריגין היה בקבוצת הביקורת השלילית. קבוצת הביקורת שלא נחשפה כללה את כל הנשים ההרות שלא נטלו תרופות נגד התקפים מ-90 יום לפני המחזור החודשי האחרון שלהן ועד למועד הלידה (כולל גם אפילפסיה לא פעילה או שלא טופלה).

התוצאות הראו כי שיעור ההיארעות המצטבר המשוער של אוטיזם בגיל 8 היה 1.89% בקרב כלל הצאצאים שלא נחשפו לתרופות אנטי-אפילפטיות כלשהן; בקרב הצאצאים שנולדו לאימהות אפילפטיות, שיעור ההיארעות המצטבר של אוטיזם היה 4.21% (רווח בר-סמך 95%, 3.27-5.16) בילדים שלא נחשפו לתרופות אנטי-אפילפטיות. שיעור ההיארעות המצטבר של אוטיזם בצאצאים שנחשפו לטופירמט, ולפרואט או למוטריג'ין היה 6.15% (רווח בר-סמך 95%, 2.98-9.13), 10.51% (רווח בר-סמך 95%, 6.78-14.24) ו-4.08% (רווח בר-סמך 95%, 2.75-5.41), בהתאמה.

בהשוואה לעוברים שלא נחשפו לתרופות נגד התקפים, הסיכון לאוטיזם מותאם לציוני נטייה היה כדלקמן: הוא היה 0.96 (רווח בר-סמך 95%, 0.56~1.65) בקבוצת החשיפה לטופירמט, 2.67 (רווח בר-סמך 95%, 1.69~4.20) בקבוצת החשיפה לחומצה ולפרואית, ו-1.00 (רווח בר-סמך 95%, 0.69~1.46) בקבוצת החשיפה למוטריגין. בניתוח תת-קבוצות, המחברים הגיעו למסקנות דומות בהתבסס על האם המטופלים קיבלו טיפול יחיד, מינון הטיפול התרופתי, והאם הייתה חשיפה לתרופה קשורה בתחילת ההריון.

התוצאות הראו כי צאצאיהן של נשים בהריון עם אפילפסיה היו בסיכון גבוה יותר לאוטיזם (4.21 אחוזים). לא טופירמט ולא למוטריג'ין הגבירו את הסיכון לאוטיזם בצאצאיהן של אמהות שנטלו תרופות נגד התקפים במהלך ההריון; עם זאת, כאשר חומצה ולפרואית נלקחה במהלך ההריון, הייתה סיכון מוגבר תלוי מינון לאוטיזם בצאצאים. למרות שהמחקר התמקד רק בשכיחות האוטיזם בצאצאיהן של נשים בהריון הנוטלות תרופות נגד התקפים, ולא כיסה תוצאות נוירו-התפתחותיות נפוצות אחרות כגון ירידה קוגניטיבית בצאצאים והפרעת קשב וריכוז, הוא עדיין משקף את הנוירוטוקסיות החלשה יחסית של טופירמט בצאצאים בהשוואה לוולפרואט.

טופירמט בדרך כלל אינו נחשב כתחליף מועדף לנתרן ולפרואט במהלך ההריון, מכיוון שהוא יכול להגביר את הסיכון לשפה וחך שסועים ולגיל הריון קצר. בנוסף, ישנם מחקרים המצביעים על כך שטופירמט עשוי להגביר את הסיכון להפרעות נוירו-התפתחותיות בצאצאים. עם זאת, מחקר ה-NEJM מראה שאם ניקח בחשבון רק את ההשפעה על התפתחות המוח של הצאצאים, עבור נשים בהריון הזקוקות לשימוש בוולפרואט להתקפים אנטי-אפילפטיים, יש צורך להגביר את הסיכון להפרעות נוירו-התפתחותיות בצאצאים. ניתן להשתמש בטופירמט כתרופה חלופית. יש לציין כי שיעור האנשים ממוצא אסייתי ואיי האוקיינוס ​​השקט האחרים בקבוצה כולה נמוך מאוד, ומהווה רק 1% מכלל הקבוצה, וייתכנו הבדלים גזעיים בתגובות השליליות לתרופות נגד התקפים, כך שהשאלה האם ניתן להרחיב את תוצאות המחקר הזה ישירות לאנשים ממוצא אסייתי (כולל אנשים סינים) צריכה להיות מאושרת על ידי תוצאות מחקר נוספות של אנשים ממוצא אסייתי בעתיד.