חֲדָשׁוֹת

כיום, מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD) הפכה לגורם העיקרי למחלות כבד כרוניות בסין ואף בעולם. ספקטרום המחלות כולל סטיאטהפטיטיס כבדית פשוטה, סטיאטהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH) ושחמת כבד וסרטן כבד קשורים. NASH מאופיין בהצטברות שומן עודפת בהפטוציטים ובנזק תאי ודלקת, עם או בלי פיברוזיס כבדי. חומרת הפיברוזיס בכבד בחולי NASH קשורה קשר הדוק לפרוגנוזה גרועה של הכבד (שחמת כבד וסיבוכיה וקרצינומה הפטוצלולרית), אירועים קרדיווסקולריים, גידולים ממאירים חוץ-כבדיים ומוות מכל הסיבות. NASH יכול להשפיע לרעה על איכות חייהם של החולים; עם זאת, לא אושרו תרופות או טיפולים לטיפול ב-NASH.

מחקר שנערך לאחרונה (ENLIVEN) ופורסם בכתב העת הרפואי של ניו אינגלנד (NEJM) הראה כי פגוזפרמין שיפר הן את הפיברוזיס בכבד והן את דלקת הכבד בחולי NASH שאינם שחמתיים שאובחנו בביופסיה.

הניסוי הקליני שלב 2b הרב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, שנערך על ידי פרופסור רוהיט לומבה וצוותו הקליני בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו, גייס 222 חולים עם NASH בשלב F2-3 שאושר בביופסיה בין ה-28 בספטמבר 2021 ל-15 באוגוסט 2022. הם חולקו באופן אקראי לפגוזפרמין (הזרקה תת-עורית, 15 מ"ג או 30 מ"ג פעם בשבוע, או 44 מ"ג פעם בשבועיים) או פלסבו (פעם בשבוע או פעם בשבועיים). נקודות הסיום העיקריות כללו שיפור ≥ שלב 1 בפיברוזיס והיעדר התקדמות של NASH. NASH חלף ללא התקדמות פיברוטית. המחקר ביצע גם הערכת בטיחות.

לאחר 24 שבועות של טיפול, שיעור החולים עם שיפור ≥ שלב 1 בפיברוזיס וללא החמרה של NASH, ושיעור החולים עם נסיגה של NASH וללא החמרה של הפיברוזיס היו גבוהים משמעותית בשלוש קבוצות המינון של פגוזפרמין בהשוואה לקבוצת הפלצבו, עם הבדלים משמעותיים יותר בחולים שטופלו ב-44 מ"ג פעם בשבועיים או 30 מ"ג פעם בשבוע. מבחינת בטיחות, פגוזפרמין היה דומה לפלצבו. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הקשורות לטיפול בפגוזפרמין היו בחילות, שלשולים ואדמתית באתר ההזרקה. בניסוי פאזה 2b זה, תוצאות ראשוניות מצביעות על כך שטיפול בפגוזפרמין משפר את הפיברוזיס בכבד.

פגוזפרמין, בו נעשה שימוש במחקר זה, הוא אנלוג גליקולטי ארוך טווח של גורם גדילה פיברובלסטי אנושי 21 (FGF21). FGF21 הוא הורמון מטבולי אנדוגני המופרש על ידי הכבד, אשר ממלא תפקיד בוויסות מטבוליזם של שומנים וגלוקוז. מחקרים קודמים הראו כי ל-FGF21 השפעות טיפוליות על חולי NASH על ידי הגברת הרגישות לאינסולין בכבד, עידוד חמצון חומצות שומן ועיכוב ליפוגנזה. עם זאת, זמן מחצית החיים הקצר של FGF21 טבעי (כ-2 שעות) מגביל את השימוש בו בטיפול הקליני ב-NASH. פגוזפרמין משתמש בטכנולוגיית פגילציה גליקולרית כדי להאריך את זמן מחצית החיים של FGF21 טבעי ולמטב את פעילותו הביולוגית.

בנוסף לתוצאות החיוביות בניסוי הקליני שלב 2b זה, מחקר נוסף שפורסם לאחרונה ב-Nature Medicine (ENTRIGUE) הראה כי פגוזפרמין גם הפחית משמעותית טריגליצרידים, כולסטרול שאינו HDL, אפוליפופרוטאין B וסטאטוזיס בכבד בחולים עם היפרטריגליצרידמיה חמורה, דבר שעשוי להיות בעל השפעה חיובית על הפחתת הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בחולים עם NASH.

מחקרים אלה מצביעים על כך שפגוזפרמין, כהורמון מטבולי אנדוגני, יכול לספק יתרונות מטבוליים מרובים לחולים עם NASH, במיוחד משום ששמה של NASH עשוי בעתיד לשנות את שמו למחלת כבד שומני הקשורה מטבולית. תוצאות אלה הופכות אותו לתרופה פוטנציאלית חשובה מאוד לטיפול ב-NASH. במקביל, תוצאות מחקר חיוביות אלה יתמכו בפגוזפרמין בניסויים קליניים שלב 3.

למרות שטיפול בפגוזפרמין במינון דו-שבועי של 44 מ"ג או טיפול שבועי של 30 מ"ג בפגוזפרמין השיג את נקודת הסיום העיקרית ההיסטולוגית של הניסוי, משך הטיפול במחקר זה היה 24 שבועות בלבד, ושיעור ההיענות בקבוצת הפלצבו היה רק ​​7%, שהיה נמוך משמעותית מתוצאות מחקרים קליניים קודמים שנמשכו 48 שבועות. האם ההבדלים והבטיחות זהים? בהתחשב בהטרוגניות של NASH, יש צורך בעתיד בניסויים קליניים בינלאומיים גדולים יותר, רב-מרכזיים, שיכללו אוכלוסיות חולים גדולות יותר ויאריכו את משך הטיפול כדי להעריך טוב יותר את יעילותה ובטיחותה של התרופה.