חֲדָשׁוֹת

קכקסיה היא מחלה סיסטמית המאופיינת בירידה במשקל, ניוון של רקמת שריר ושומן ודלקת סיסטמית. קכקסיה היא אחד הסיבוכים העיקריים וגורמי המוות בחולי סרטן. ההערכה היא ששכיחות הקכקסיה בחולי סרטן יכולה להגיע ל-25% עד 70%, וכ-9 מיליון איש ברחבי העולם סובלים מקכקסיה מדי שנה, כאשר 80% מהם צפויים למות תוך שנה מהאבחון. בנוסף, קכקסיה משפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של המטופל ומחריפה את הרעילות הקשורה לטיפול.

התערבות יעילה בקכקסיה היא בעלת חשיבות רבה לשיפור איכות החיים והפרוגנוזה של חולי סרטן. עם זאת, למרות התקדמות מסוימת בחקר המנגנונים הפתופיזיולוגיים של קכקסיה, תרופות רבות שפותחו על סמך מנגנונים אפשריים יעילות באופן חלקי בלבד או אינן יעילות. נכון לעכשיו, אין טיפול יעיל שאושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA).

קכקסיה (תסמונת בזבוז) שכיחה מאוד בקרב חולים בסוגים רבים של סרטן, ולעתים קרובות גורמת לירידה במשקל, דלדול שרירים, ירידה באיכות החיים, פגיעה בתפקוד וקיצור זמן ההישרדות. על פי סטנדרטים בינלאומיים מוסכמים, תסמונת רב-גורמית זו מוגדרת כמדד מסת גוף (BMI, משקל [ק"ג] חלקי גובה [מטר] בריבוע) של פחות מ-20 או, בחולים עם סרקופניה, ירידה במשקל של יותר מ-5% בשישה חודשים, או ירידה במשקל של יותר מ-2%. נכון לעכשיו, לא אושרו תרופות בארצות הברית ובאירופה ספציפית לטיפול בקכקסיה של סרטן, מה שמביא לאפשרויות טיפול מוגבלות.
הנחיות עדכניות הממליצות על אולנזפין במינון נמוך לשיפור התיאבון והמשקל בחולים עם סרטן מתקדם מבוססות במידה רבה על תוצאות מחקר במרכז יחיד. בנוסף לכך, שימוש קצר טווח באנלוגים של פרוגסטרון או גלוקוקורטיקואידים עשוי להעניק יתרונות מוגבלים, אך קיים סיכון לתופעות לוואי שליליות (כגון שימוש בפרוגסטרון הקשור לאירועים תרומבואמבוליים). ניסויים קליניים של תרופות אחרות לא הצליחו להראות יעילות מספקת כדי לקבל אישור רגולטורי. למרות שאנמורין (גרסה פומית של פפטידים משחררי הורמון גדילה) אושרה ביפן לטיפול בקכקסיה של סרטן, התרופה הגדילה רק את הרכב הגוף במידה מסוימת, לא שיפרה את כוח האחיזה, ובסופו של דבר לא אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). קיים צורך דחוף בטיפולים בטוחים, יעילים וממוקדים לקכקסיה של סרטן.
גורם התמיינות גדילה 15 (GDF-15) הוא ציטוקין המושרה על ידי לחץ, הנקשר לחלבון דמוי אלפא (GFRAL) ממשפחת הקולטן הנוירוטרופי שמקורו בגליה, במוח האחורי. מסלול GDF-15-GFRAL זוהה כווסת עיקרי של אנורקסיה וויסות משקל, והוא ממלא תפקיד בפתוגנזה של קכקסיה. במודלים של בעלי חיים, GDF-15 יכול לגרום לקכקסיה, ועיכוב של GDF-15 יכול להקל על תסמין זה. בנוסף, רמות גבוהות של GDF-15 בחולי סרטן קשורות לירידה במשקל הגוף ובמסת שרירי השלד, ירידה בכוח וקיצור זמן ההישרדות, דבר המדגיש את ערכו של GDF-15 כמטרה טיפולית פוטנציאלית.
פונסגרומאב (PF-06946860) הוא נוגדן חד שבטי הומני סלקטיבי ביותר המסוגל להיקשר ל-GDF-15 במחזור הדם, ובכך לעכב את האינטראקציה שלו עם קולטן GFRAL. בניסוי פאזה 1b קטן בתווית פתוחה, 10 חולים עם קכקסיה של סרטן ורמות גבוהות של GDF-15 במחזור הדם טופלו בפונסגרומאב והראו שיפורים במשקל, בתיאבון ובפעילות גופנית, בעוד שרמות GDF-15 בסרום היו מעוכבות ותופעות הלוואי היו נמוכות. בהתבסס על כך, ערכנו ניסוי קליני פאזה 2 כדי להעריך את הבטיחות והיעילות של פונסגרומאב בחולים עם קכקסיה של סרטן עם רמות גבוהות של GDF-15 במחזור הדם, בהשוואה לפלצבו, כדי לבחון את ההשערה ש-GDF-15 הוא הפתוגנזה העיקרית של המחלה.
המחקר כלל חולים בוגרים עם קכקסיה הקשורה לסרטן (סרטן ריאות שאינו של תאים קטנים, סרטן הלבלב או סרטן המעי הגס) עם רמת GDF-15 בסרום של לפחות 1500 פיקוגרם/מ"ל, ציון כושר ECOG (Eastern Tumor Consortium) של ≤3, ותוחלת חיים של לפחות 4 חודשים.
החולים שנרשמו למחקר חולקו באופן אקראי לקבל 3 מנות של פונסגרומאב 100 מ"ג, 200 מ"ג או 400 מ"ג, או פלסבו, באופן תת עורי כל 4 שבועות ביחס של 1:1:1. נקודת הסיום העיקרית הייתה שינוי במשקל הגוף יחסית לנקודת הבסיס לאחר 12 שבועות. נקודת הסיום המשנית המרכזית הייתה השינוי מנקודת הבסיס בציון FAACT-ACS (anorexia cachexia Sub-Scale), הערכה של תפקוד טיפולי עבור אנורקסיה cachexia. נקודות סיום משניות אחרות כללו ציוני יומן תסמיני cachexia הקשורים לסרטן, שינויים בפעילות גופנית בנקודת הבסיס ונקודות סיום בהליכה שנמדדו באמצעות מכשירי בריאות דיגיטליים לבישים. דרישות זמן הלבישה המינימליות מוגדרות מראש. הערכת הבטיחות כללה את מספר אירועי הלוואי במהלך הטיפול, תוצאות בדיקות מעבדה, סימנים חיוניים ואלקטרוקרדיוגרמות. נקודות סיום גישוש כללו שינויים בנקודת הבסיס במדד שרירי השלד המותני (שטח שרירי השלד חלקי גובה בריבוע) הקשורים לשרירי השלד הסיסטמיים.

סך של 187 חולים חולקו באופן אקראי לקבל פונסגרומאב 100 מ"ג (46 חולים), 200 מ"ג (46 חולים), 400 מ"ג (50 חולים) או פלצבו (45 חולים). שבעים וארבעה (40 אחוז) סבלו מסרטן ריאות שאינו מסוג תאים קטנים, 59 (32 אחוז) סבלו מסרטן הלבלב ו-54 (29 אחוז) סבלו מסרטן המעי הגס.
ההבדלים בין קבוצות ה-100 מ"ג, 200 מ"ג ו-400 מ"ג לבין הפלצבו היו 1.22 ק"ג, 1.92 ק"ג ו-2.81 ק"ג, בהתאמה.

האיור מציג את נקודת הסיום העיקרית (שינוי במשקל הגוף מתחילת המחקר ועד 12 שבועות) עבור חולים עם קכקסיה של סרטן בקבוצות פונסגרומאב ופלצבו. לאחר התאמה לסיכון המתחרה למוות ולאירועים מקבילים אחרים, כגון הפסקת טיפול, נקודת הסיום העיקרית נותחה באמצעות מודל Emax מרובד תוך שימוש בתוצאות שבוע 12 מניתוח מפרקים אורכי בייסיאני (משמאל). נקודות הסיום העיקריות נותחו גם הן באופן דומה, תוך שימוש ביעדים משוערים לטיפול בפועל, כאשר התצפיות לאחר כל האירועים המקבילים נקטעו (איור ימני). מרווחי סמך (מצוינים במאמר

ההשפעה של פונסגרומאב במינון 400 מ"ג על משקל הגוף הייתה עקבית בתת-קבוצות עיקריות שנקבעו מראש, כולל סוג הסרטן, רבעון רמת GDF-15 בסרום, חשיפה לכימותרפיה מבוססת פלטינה, BMI ודלקת מערכתית בתחילת המחקר. שינוי במשקל היה עקבי עם עיכוב GDF-15 לאחר 12 שבועות.

בחירת תת-הקבוצות המרכזיות התבססה על ניתוח פוסט-הוק בייסיאני אורכי של המפרקים, שנערך לאחר התאמה לסיכון התחרותי למוות בהתבסס על המטרה המשוערת של אסטרטגיית הטיפול. אין להשתמש במרווחי סמך כתחליף לבדיקת השערות ללא התאמות מרובות. BMI מייצג מדד מסת הגוף, CRP מייצג חלבון C-ריאקטיבי, ו-GDF-15 מייצג גורם התמיינות גדילה 15.
בתחילת המחקר, שיעור גבוה יותר של חולים בקבוצת פונסגרומאב 200 מ"ג דיווחו על ירידה בתיאבון; בהשוואה לפלצבו, חולים בקבוצות פונסגרומאב 100 מ"ג ו-400 מ"ג דיווחו על שיפור בתיאבון מתחילת המחקר לאחר 12 שבועות, עם עלייה בציוני FAACT-ACS של 4.12 ו-4.5077, בהתאמה. לא היה הבדל משמעותי בציוני FAACT-ACS בין קבוצת 200 מ"ג לקבוצת הפלצבו.
עקב דרישות זמן לענידה שנקבעו מראש ובעיות במכשיר, 59 ו-68 חולים, בהתאמה, סיפקו נתונים על שינויים בפעילות הגופנית ובנקודות הסיום של ההליכה ביחס לנקודת הבסיס. בקרב חולים אלו, בהשוואה לקבוצת הפלצבו, חולים בקבוצת ה-400 מ"ג ראו עלייה בפעילות הכוללת לאחר 12 שבועות, עם עלייה של 72 דקות של פעילות גופנית לא יושבנית ביום. בנוסף, בקבוצת ה-400 מ"ג נרשמה גם עלייה במדד שרירי השלד המותני בשבוע 12.
שכיחות תופעות הלוואי הייתה 70% בקבוצת פונסגרומאב, בהשוואה ל-80% בקבוצת הפלצבו, והתרחשה ב-90% מהחולים שקיבלו טיפול סיסטמי נגד סרטן בו זמנית. שכיחות בחילות והקאות הייתה נמוכה יותר בקבוצת פונסגרומאב.